191126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-imino-piridinium-betain-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 126 2 A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű N-imino-piridinium-betain-származékok - aminopiridinium-hidroxid inert sói - és (II) általános képletű sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) és (II) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, vagy furil-metil-aminocsoport; R2, R4 és R6 azonos vagy eltérő jelentésük hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, vagy fenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamoilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom és X ~ jelentése a gyógyászati célra alkalmas só anionja. Gyógyászati célra alkalmas sóik anionjaként legfontosabbak a szervetlen savaknak megfelelő klorid-, bromid-, jodid-, nitrát-, szulfát- és foszfátsók, vagy a szerves savaknak megfelelő acetát-, citrát-, oxalát-, laklát-, tartarát-, metánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát- és cikiohexil-szulfamátsók. A találmány érteimében az (I) általános képletű vegyületeket az A, a B és a C reakcióvázlatban ismertetett eljárással, az ezeknek megfelelő (II) általános kcpletű sókat pedig a D reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A reakcióvázlat Különféle, önmagukban ismert eljárások szerint előállítható (111) általános képletű piriliumsót (IV) általános képletű mono-helyettesített hidrazinnal reagáltatva a megfelelő sót kapjuk, melyet bázissal kezelve az (I) általános képletű betaint nyerjük, A (III) és a (IV) általános képletekben Rlt R2, R3, R4. Rs és R6 jelentése az előzőekben megadott, Y~ jelentése BF4, Cl)4 vagy CFjSOí anion. A (III) általános képletű piriliumsó előállítható például az A. T. Balaban és C. D. Nenitzescu, J. Chem. Soc., 1961,3553 -66; P. F. G. Praill és A. L. Whitear, J. Chem. Soc., 1961, 3573-9; A. T. Balaban, Advanc. Hcterocycl. Chem., 10, 241 (1969); A. T. Balaban és mtsai, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1106-1116; K. Dimroth és mtsai, Org. Synt. Coll. Vol. V, 1135; A. G. Anderson és P. J. Stang, Org. Synt., 60, 34, (1981); E. Eishalle és mtsai, Indian J. Chem. Sect. B, 20 B (5), 427, (1981) és J. A. Van Allan és G. A. Reynolds, J. Org, Chem., 33, 1102 (1968) irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint. Az A reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg. B reakcióvázlat Az (V) általános képletű N-amino-piridínium-sót például R. Gösl és A. Meuwsen [Org. Synt., 43, 1 (1963)] eljárásával, a megfelelő piridinek és hidroxilamino-O-szulfonsav alkalmazásával vagy Y. Tamura, J. Minamikawa és M. Ikeda (Synthesis, 1977, 1) eljárásával, a megfelelő piridineknek aminálószerrel, nevezetesen O-mezitilén-szulfonil-hidroxil-aminnal való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az (V) áitaíános képletű N-amino-piridiniumsókat (VI) általános képletű sav-kloriddal bázikus közegben reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű betainokat nyerjük. #Az (V) és (VI) általános képletekben Rt, R2, R3, R4, R, és R Jelentése az előzőekben megadott, Z jelentése anion; klór- vagy jódion vagy (a) képletű anion. A B reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg. C reakcióvázlat A (VII) általános képletű N-(2,4-dinitro-fcnil)-piridinium-kloridokat („Zincke sókat”) például 1-klór-2,4-dinitro-benzol és a megfelelő piridin reagáltatásával nyerjük (lásd T. Zincke, G. Henser és W. Möller, Ann. 1904, 333, 296). A (VII) általános képletű N-(2,4-dinitro-fenil)-piridinium-kloridot (IV) általános képletű monoszubsztituált hidrazinnal és tercier-amin protonakceptorral reagáltatva a megfelelő (1) általános képletű betaint nyerjük. A (VII) és a (IV) általános képletekben R„ R2, R3, R*, R5 és R6 jelentése az előzőekben megadott. A C reakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg. D reakcióvázlat Az (I) általános képletű betainnak H+X~ képletű savval megfelelő oldószerben, például alkoholban vagy ketonban való reagáltatásával a megfelelő (II) általános képletű N-amino-piridinium-sót nyerjük. Az (1) és a (II) általános képletekben R,, R2, R3, R^ R5 és R6, valamint X“ jelentése az előzőekben megadott. ^ / ' A D réakcióvázlat folyamatainak alkalmazására vonatkozó részletes ismertetést a példákban adjuk meg. Jó vizelethajtó hatásuk és igen alacsony toxicitásuk folytán az (I) és (11) általános képletű származékok humán- és állatgyógyászati terápiában is jól használható gyógyszerek. A találmány tárgyát képezi ezért ezen származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A következőkben az (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be példákban. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. példa !-[(4-K!ór-3-szulfamoil-benzoil)amino]-piridinium-hidroxid inert só előállítása 8,4 g (0,03 mól) N-(2,4-dinitro-fenil)-píridiniumklorid, 7,5 g (0,03 mól) 4-klór-3-szulfamoil-benzoilhidrazid és 3,2 g (0,032 mól) trietil-amin 250 ml etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
