191126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-imino-piridinium-betain-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 191 126 4 alkoholban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldatot ezután hagyjuk lehűlni, szűrjük, majd a terméket egymás után etil-alkohollal, vízzel, etil-alkohollal, majd végül etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot 250 ml 4 : 1 arányú dioxán : víz elegyben 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a dioxánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot híg hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd az elegyet szűrjük. A vizes oldatot nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, és a keverést két órán át folytatjuk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a kapott csapadékot vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon 66 %-os hozammal 6,2 g 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino - piridínium - hidroxid inert sót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 225-226 °C. Spektroszkópiás adatai: ÍR (KBr): 1625, 1600, 1550, 1355, 1335, 1160 cm-1 ; 'H-NMR, S [DMSO (d0)]: 7,25-8,30 (m, 7H) és 8,60-8,95 (m, 3H). 2. példa l-[(4-Klór-3-szulfamoil-benzoil)amino]-2,4,6-trimetil-piridiniumhidroxid inert só előállítása 3,87 g (0,0184 mól) trimetil-pirilium-tetrafluoroborát és 5,06 g (0,0203 mól) 4-klór-3-szulfamoilbenzoil-hidrazid 60 ml etil-alkoholban frissen készült oldatát 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ez- - után szobahőmérsékletre hűtjük, keverjük és 1,22 g (0,0185 mól) 85 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd forrásig melegítjük és a keletkező kálium-teirafluoro-borátot forrón kiszűrjük belőle, majd a csapadékot 60 °C-os etil-alkohollal mossuk. Az anyag a tömény alkoholos oldatból kikristályosodik. 76 %-os hozammal 4,93 g 1 - [(4 - klór - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,4,6 - trimetil - piridínium - hidroxid inert sót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 264 — 265 °C. Spektroszkópiás adatai: IR (KBr): 1640, 1595, 1545, 1630, 1355, 1165 cm-1; 'H-NMR, 5 [DMSO (d6)]: 2,5 (s, 9H), 3,5 (sh, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,60 (d, IH), 8,15 (q, 1H) és 8,65 (d, 1H). 3. példa l-[(4-Klór-3-szuffamoil-benzoiI)amino]-2,6-dimetil-piridiniumhidroxid inert só előállítása 20 ml vízben és 10 ml acetonban oldott 2,5 g (0,01 mól) l-amino-2,6-dimetil-piridinium-jodidot 2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonáttal kezelünk. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 2,54 g (0,01 mól) 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 10 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az acetont 40 °C alatti hőmérsékleten lehajtva róla, betömcnyítjük. A visszamaradó anyagot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd tíz oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-alkoholból átkristályosítva 62 %-os hozammal 2,1 g 1 - [(4 - klór - 3 - szulfamoil - benzoil) - amino] - 2,6 - dimetil - piridínium - hidroxid inert sót kapunk. A kapott termék olvadáspontja : 266-267 ”C. Spektroszkópiás adatai : IR (KBr): 1632, 1590, 1540, 1360, 1330, 1165 cm“1; ‘H-NMR, 8 [DMSO (d6)]: 2,47 (s, 6H) és 7,25-8,50 (m, 8H). 4. példa l-[(4-Klór-3-szu!famoil-benzoil)amino]-3-karbamoil-piridiniumhidroxid inert só előállítása 6,5 g (0,02 mól) 3 - karbamoil - 1 - (2,4 - dinitro - fenil) - piridínium - klorid, 5 g (0,02 mól) 4-klór-3- szulfamoil-benzoil-hidrazid és 2,15 g (0,021 mól) trietil-amin 50 ml metil-alkoholban készült oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A terméket kiszűrjük, metil-alkohollal, vízzel, metil-alkohollal, majd végül etil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 100 ml 4 : 1 arányú dioxán : víz elegyben szuszpendátjuk és 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a dioxánt vákuumban lehajtjuk az elegyről, a visszamaradó anyagot híg hidrogén-klorid-oldattal megsavanyitjuk, a terméket kiszűrjük és vízzel mossuk. A kapott csapadékot forrásban lévő etil-alkohollal elkeverjük és forrón szűrjük. Ezt követően a csapadékot hig nátrium-hidroxid-oldattal egy órán át keverjük, majd leszűrjük és vízzel mossuk. Ily módon 57 %os hozammal 4,1 g 1 y [(4 - klór - 3 ^ szulfamoil - benzoil) - amino]-3 - karbamoil - piridínium - hidroxidot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 273-274 °C. Spektroszkópiás adatai: IR (KBr): 1700, 1638, 1595, 1545, 1355, 1335, 1175 cm“1; ’H-NMR, 8 [DMSO (d6)]: 7,5-8,75 (m, 9H), 8,9 (d, 1H) és 9,18 (s, 1H). 5. példa l-{[4-Klór-2-(2-furil-metil-amino)- 5-szulfamoil-benzoil]-amino>-2,4,6-trimctil-piridinium-hidroxid inert só előállítása 3,87 g (0,0184 mól) trimetil-pirilium-tetrafluoroborát és 7,21 g (0,02 mól) 4 - klór - 2 - (2 - furil - metil- amino) - 5 - szulfamoil - benzoil - hidrazid 70 ml etil-alkoholban frissen készült oldatát 6 órán át viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hütjük, majd 1,22 g (0,0185 mól) 85 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keverést még egy órán át folytatjuk. A kapott terméket kiszűrjük, és etil-alkohollal ismételten extraháljuk. Az alkoholos oldatot betöményítjük. Ily módon 55 %-os hozammal 4,7 g (la) képletű 1 - {[4 - klór - 2 - (2 - furil - metil - amino) - 5 - szulfamoil - benzoil] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
