191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
9 191 111 10 2,8 ml dii/.opropil-ainin 10 ml lelrahidrofuránnid készített oldatához —25 °C-on 15 perc alatt 12,3 ml 1,62 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk és az elegyet 1 óra hosszat —25 °C-on keverjük. Ebbe az elegy be —70 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,8 g 2-fluor-6-(dimettl-terc-butil-szililoxi)-hexánsavetilészter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet —70 °C-on keverjük és hozzáadjuk 2,2 g (ÍR, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahidropropán-2-i!oxi)-6-[(E)-{3S, 4RS)-4-metil-3-(letrahidropiran-2-iioxi)-okt-l - -en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on 15 ml dietil-éterrel és 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az egészet I óra hosszal -70 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhc/. hozzáadunk 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot és a pll-t 10 %-os citromsavoldattal 5-re állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljukés az eluálásthexán/éter-eleggyel végezzük. Ily módon 1,8 g a-fluorésztert kapunk, amelyet elszappanosítunk oly módon, hogy 7 óra hosszat 25 C-on keverjük 25 ml etanolos kálium-hidroxid-oldatban, amelyet úgy készítünk, hogy 5 g kálium-hidroxidot feloldunk 187 ml etanol és 62 ml víz elegyében. Az elegyet 10 %-os citromsav-oldattal 4 pll-ra savanyítjuk, metilén-kloriddai extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 35 ml piridinben oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 880 mg benzolszulfonsav-kloridot és az egészet 24 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 1,5 ml vizet, 1 óra hosszat keverjük, éterre! hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízzel háromszor mossuk a kivonatot, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 óra hosszat 100 °C-on keverjük 20 ml piridinben és toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk kovasavgélen, az eluálást (9:1 arányú) hexán/éter-eleggyel végezzük. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR:2945,2868,1450, 971, 862, 835/cm. 1b) 2-Fluor-6-(dimetil-terc-butil-szililoxi)-hexánsavetilészter előállítása 27 g 1,4-bitlándiol 50 ml diinetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 51 g imidazolt és 45 g dimetil-terc-butil-szilil-kloridot és az egészet 24 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezt követően 400 ml vizet öntünk a reakcióelegyhez, (1: 1 arányú) éter/pentán-eleggyel extrahátjuk, a szerves fázist egymásután 5 %-os kénsavval, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd kovasavgélen szűrjük (1:1 arányú) hexán/éter hozzáadása mellett. Ily módon 18 g 1 j(dimetil-terc-butil-szililoxi)-bután.4 olt kapunk színtelen folyadék alakjában. 12 g ily módon előállított monoszililéter 600 ml metilén-kloriddai készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 90 g Collins-reagcnst és az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk és egymásután mossuk 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 10 %-os citromsav-oldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! és vízzel. A kivonatot magnézium-szulfát lelett szárítjuk és vákuumban hepároljuk. 3,9 g nátrium-hidrid (55 %-os ásványolajszuszpenzió) 200'mi dimetoxi-etánnai készített szuszpenziójához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 24 g foszfono-fluorecetsav-etilészter 60 ml dimetoxi-etánnai készített oldatát, az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük, hozzáadunk 16 g előbb előállított aldehidet 50 ml dinietoxi-etánban oldva és az egészet 2 óra hosszat keverjük 0 °C-on. Ezután telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban beíöményítjük. A maradékot kovasavgclen kromatografáljuk, az eluálást (4: I aránVú) hexán/éter-eleggye! végezzük. Ily módon 17 g aj3-telítetleu észtert kapunk. Hidrogénezéshez az észtert 25 °Con 750 m! etilacetátban 1,6 g palládiummal (10 %-os, szénre feivíve) együtt rázzuk hidrogéngáz légkörben 6 óra hosszat. Ezután az elegyet szűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. A maradékot golyóshűtő alkalmazása mellett desztilláljuk 0,2 torr nyomáson és 140 °C-on, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 11 g mennyiségben, színtelen folyadék alakjában. IR: 2950," 2913, 2858, 1735, 1460, 1373, 1250, 1100, 831/cm. 2. példa (5Z)-(16RS)-2-Dekurboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandín-I2 200 mg (1. példa szerint előállított) (5Z)-(!6RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metií-16-metii-18, 18,- 19, 19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandín-l; -bisz(tetrahidropiraniléter)-t 20 ml (65:35:10 arányú) ecetsav/víz/tetraliidrofurán-elcggyel együtt keverünk 16 óra hosszat 25 °C-on. Az elegyet toluol hozzáadása mellett bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást metilénklond/izopropanol-eleggyel végezzük, így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3600, 3410 (széles), 2925, 2870, 1602, 970/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
