191111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-karbaciklinek előállítására
7 a perifériás-artériás és koronáriás-vaszkuláris ellenállást, gátolják a trombocita aggregációt és feloldják a lemezke-trombusokat, továbbá miokardiális citoprotekcióval rendelkeznek, és ezzel süllyesztik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy csökkentenék a szívveréskor továbbított vérmennyiséget és a koronáriás vérellátást. Alkalmasak továbbá a szívinfarktusok gyógyító kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózisok, a szélluídés, perifcriás-artériás betegségek, arterioszklerózis és trombózis megelőzésére és kezelésére, a központi idegrendszer ischemias bántalmainak a megelőzésére és kezelésére, a sokk kezelésére, a bronchusösszehúzódás gátlására, a gyomorsavkiválasztás akadályozására, a gvomor- és bélnyálkahártya védelmére, valamint a máj és a pankreász sejtjeinek a védelmére. Ezek a hatóanyagok rendelkeznek még allcrgiaellencs tulajdonságokkal, csökkentik a pulmonáris-vaszkuláris ellenállást és a pulmonáris vérnyomást, elősegítik a vese vérellátását, alkalmazhatók heparin helyett vagy segédanyagként vérplazmakonzervek, különösen vérlemezkekonzervek készítésénél, a vérsz.íírésnél, csökkentik a szülési fájdalmakat, alkalmasak terhességi toxikózis gyógyítására, továbbá növelik a cerebrális (agyi) vérellátást. Ezenkívül az új karbaciklin-származékok hasmenésellenes és fogamzásgátló hatással is rendelkeznek., Az (I) általános képletű karbaciklin-származékok kombinációban is használhatók például |3-blokkolókkal, diuretikumokkal vagy foszfordiészterázgátlókkal együtt gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A hatóanyag napi adagja 1—1500 p/kg, ha humán betegeknek adjuk be azokat. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagra számítva 0,01 — 100 mg. Intravénás beadásnál éber, magas vérnyomású patkányoknál 5, 20 és 100 p/kg testsúly adagok esetén az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabb ideig tartó hatást tanúsítanak, mint a PGE2 és a PGA2 anélkül, hogy — miként a PGE2 — hasmenést és a PGA2 szív-arrhytmiát okoznának. Narkotizált kísérleti nyulaknak történő intravénás beadásnál az (I) általános képletű hatóanyagok a PGEj -ve! és a PGA2 -vei összehasonlítva erősebb és jóval hosszabb ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoznak anélkül, hogy más simaizmú szerveket vagy szervfunkciókat befolyásolnának. Parenterális beadásra steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális beadásra például tablettákat, drazsékat vagy kapszulákat készítünk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű karbaciklin-származékokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal és vivőanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat a galenusi gyógyszerészeiben szokásos segédanyagokkal, például vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előállítására használjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban kiviteli példákon is bemutatjuk. 1. példa (5ZK16RS)-5-Fluor-l6-metil-18, 18, 19, 19-tetradehidro-6a-karbnprosztag!andin-l2 960 mg (5E,Z)-(16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-16-metil-2-(dimetil-terc-butil-szililoximetil)-í 8, 18, 19, 19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 -11, 15-bisz(telrnhidropiraniléter) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldalához hozzáadunk 0,93 g tetrabutil-ammónium-fiuoridot és az elegyet 6 óra hosszat keverjük 25 °C-on. Ezt követően az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást (3:2 arányú) hexáu/cier-elcggyel végezzük. Ily módon nem-poláros alkotóként 360 mg (5E)-(I6RS)-2-dckarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-16-metil-l 8,18,19,19- -tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 -11, 15-bisz(tetraliidropiranilétert) és poláros alkotóként 380 mg (5Z) - (16RS)-2-dekarboxi-5-fluor-2-hidroxi-metil-16- -metil-18, 18, 19, 19-lctradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-l 1, 15-bisz-(tetrahidropiraniléterí) kapunk. IR (CHCI3): 3650, 2930,2865,1600, 972/cm. Az 1 -hidroxicsoport oxidálásához 380 mg 5Z-konfigurációjú fiuorolefint feloldunk 10 ml metilén-kloridban, az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 1,8 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplex) és az elegyet 15 percig keverjük 0 °C-on. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk (3: 2 arányú) éter/hexán-elegyet, szűrjük, a szürletet egymás után vízzel 10%-os kénsav-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ezt követően. a kapott aldehidet feloldjuk 16 ml acetonban és az oldathoz —20 °C-on cseppcnként hozzáadunk 1,6 ml Jones-reagenst. Az elegyet 30 percig -20 °C-on keverjük, az elegyhez ezután hozzáadunk 2 ml izopropilalkoholt, éterrel hígítjuk, vízzel háromszor kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok lehasítása érdekében a bepárlási maradékot 16 óra hosszat 25 °C-on keverjük 30 ml (65:35: 10 arányú) ecetsav/víz/tctralűdrofurán-elegygyel együtt. A reakcióelegyet toluol hozzáadása mellett bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk etil-acetát/0,1 —1 % ecetsav eluálószer használata mellett. Ily módon 245 mg cím szerinti vegyülelct kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3400 (széles), 2920, 2870, 1719,1602, 1430,969/cm. A cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következő módon állítjuk elő: la) (5E,Z)-(16RS)-2-Dekarboxi-5-fluor-16-metil-2-(dimetil-tercbutil-szililoximetil)-18, 18, 19, 19-tetradehidro-óa-karba-prosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiraniléter) 1 8 191 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
