191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
13 191 110 14 tán vagy intramuszkulátis injekció téliét, míg veszély esetén az intravénás injekció előnyös. Az inlialác ós alkalmazás történhet aeroszol vagy köddé porlasztóit oldat alakjában, hosszantartó hatás elérése céljából steril implantációs tablettákat használhatunk. Az intravagináüs alkalmazási mód is lehetséges, ez például valamilyen bougie formájában történhet. Említettük már azt is, hogy a találmány az olyan gyógyszerkészítmények, illetve állatgyógyászati gyógyszcrspecialilások előállítására szolgáló eljárásra is kiterjed, melyek a találmány szerinti egy vagy több vegvületet tartalmaznak gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy hígítószcrekkel kombinálva. Ezek a hordozóanyagok vagy hígítószerek az ilyen célokra szokásosan használtak közül kerülhetnek ki és a gyógyszerkészítmények alakja is bármilyen szokásos kiszerelési forma lehet. így például intravénás injekciók vagy infúziók céljaira a steril, vizes, izotóniás oldatok előnyösek. Szubkután és intramuszkuláris injekciós készítményként vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk. A szövetbe történő beültetésre szolgáló implantátum lehet egy steril tabletta vagy egy szilikongumiból készült kapszula, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy át vannak itatva a hatóanyaggal. A szokásosan használt hordozóanyagok és hígítószerek közül példaképpen a vizet, a zselatint, a laktózt, a dextrózt, a szacharózt, a mamiitól, a szorbitot, a cellulózt, a taikumot, á sztearinsavat, a kalcium-sztearátot, a magnézium-sztearátot, a glikolt, a keményítőféleségeket, a gumíarábikumot, a tragantot, az alginsavat, az alginátokat, a lecitint, a poliszorbátféleségeket és a különféle növényi olajokat említjük meg. A szuppozitóriumokkal történő kezelés során az említett gyógyszerfonna hordozóanyaga például kakaóvaj vagy polietilénglikol lehet és egy polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztert vagy lecitint is használhatunk felületaktív anyagként. Aeroszol-készülékkel végzett kezelés céljaira a találmány szerinti vegvületből vagy előnyösen annak sójából, mint például nátriumsójából vizes oldatot vagy szuszpenziót készítünk.' Egy másik lehetőség, hogy a gyógyszerkésztítmény a találmány szerinti vegvületet valamilyen szokásosan használt, cseppfolyósított propellensben oldva egv szuszpendálva tartalmazza. Ezt cgv nyomásálló tartályba, mint például egy aeroszol-palackba töltjük és a gyógyszer alkalmazása ebből történik. A propellens például diklór-difluor-metán vagy dikiór-tetrafluor-etán lehet. Amennyiben a hatóanyagként használt vegyüld nem oldható a propellensben, úgy szükséges egv további oldószer hozzáadása a gyógyszerkészítményhez; ez a társoldószer például etanol vagy dipropilénglikol lehet és/vagy a felületaktív anyag hozzáadása is szükségessé válhat. A kiviteli példákban helyenként szereplő THF, DMSO és DMF rövidítések jelentése a fenti sorrendnek megfelelően: tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid és dimetil-formamid. A következő példák a találmány közelebbi megmagyarázására szolgálnak, de a találmány terjedelmét és oltalmi körét semmiképp sem korlátozzák. I. pél la 62 g dimetoxi-metil-foszfonát 500 ml tetrahidro furánnal készített oldatát —70 °C-ra lehűtjük és ehhez előbb 460 ml n-hexánban oldott, 0,8 mól butil-lítiumot, majd 35,5 g (0,25 mól) metoxi-karbonil-ciklohexán 150 ml THF-fel készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelcgyet lehűljük és cgv órán át 70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot -10 °C-ra lehűtjük és 50 ml ecetsav 50 ml THF-es oldatával reagáltatjuk, majd szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot víz és nietilén-diklorid között megoszlatjuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. A dcsztilláció után 36,5 g dimetil-(2-cikIohexil-2-oxo-etil)-foszfonátot kapunk, a vegyület forráspontja: 132— 134 °C/0,8 mmHg. 2. példa 3,2 g kálium-lcrc-buloxid és 32 ml DMSO elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk 6,5 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyhez 3 ml DMSO-ban oldott 0,88 g 3-oxo-6-exo-(r-transz-2'-bróm-3'-ciklohexil-3’S-hidroxi-prop-l '-cnil)-7-hidroxi-bieik!o 13.3.0] oktánt adagolunk. 3 óra múlva a reakcióelcgyet vízzel hígítjuk, 2N kénsavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, a vizes-lúgos kivonatokat egyesítjük, pH = 5 értékűre megsavanyítjuk és azt n-pentán-dietil-éter (20:80) eleggvel extraháljuk. Ezen utóbbi szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 100 ml dietil-éter és 0,4 ml ecetsav elegyével végezzük, így sorrendben előbb 0,12 g 5Z-lla,15S-dihidroxi-0a-dczoxi-9a-met ilcn-to-pent anor-15-ciklohcxil-prosztacikl-5-én-13-insavat kapunk. NMR (CDCI3) 6 p. p. m.: 5,27 (1H, t) Hs; 4,17 (lH.d) Hls;4,00(lH,m)Hu. Ezután a kromatografálás 0,18 g 5E-11(*,15S-dihidroxi- 9a -dezoxi-9a-mctilcn-to -pentanor-15-ciklohcxil-prosztncikl-5-cn-!3-insavat eredményez. NMR (CDCIO 5 p. p. m.: 5,26 (1H, t) Hs; 4,17 (lH,d) Hi5; 4,01 (1H, m) H„. Analóg eljárással az alábbi vcgyülctcket állíthatjuk elő: 5E-11 ex, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-co-jáentanor-15- [(4'-metil)-ciklohexil]-prosztacikl-15-én-13- -insav, NMR (CDCI3) ő p. p. m.: 0,98 (3H, d);3,99(!H, m);4,l9 (III,széles d); 5,25 (III, ni); 5E-1 la,l 5S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metiÍén-co-pentanor-15- [(4'-etil)-cíklohexil] -prosztacikl-5-én-13-insav, 5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 6C 65 8
