191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
7 191 110 8 acctonban, vagy pedig n felsorolt oldószerek clegvében. A reakciót kb. -10 °C-tól kb. 20 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. 0 °C-on valósítjuk meg. A szóban forgó észterezés a megfelelő alkil-halogeniddel is véghezvihető; ilyenkor például acetonban vagy N,N-dimelil-formnniidban doigozunk és valamilyen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük el a reakciót. Az izomerelegyeknek az egyes izomerekre történő szétválasztására önmagában ismert eljárásokat alkalmazunk. lgv például az egyes izomereket az izomerelegvnek valamilyen alkalmas oldószerből végzett frakcionált kristályosításával kaphatjuk meg, vagy az izomerelegyet kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá. Alkalmazhatunk vékonyréteg-kromatográfiát, oszlopkromatográfiát vagy folyadék-folyadék kromatográfiát és mindezeket elvégezhetjük alacsony, közepes vagy magas nyomáson. Oszlopkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás módszer esetén álló fázisként például szilikagélt vagy magnézium-szilikátot használhatunk, míg a mobil fázis valamilyen oldószer,, mint például ciklohexán, n-hexán, benzol, metilén-diklorid, dietil-éter, diizopropil-éter, etil-acetát vagy mctil-acetát lehel. lgv például a (II) és a (III) általános képlet fi vegyiileteknek az előbbiekben tárgyalt reakciója geometriai izomerek elegyét eredményezi; a reakció során kialakult új exociklusos kettős kötés Z- vagy E-konfigurációjú lehet. Ezeket az izomereket kívánt esetben a fentiekben ismertetett eljárások segítségével szét lehet választani az egyes geometriai izomerekre. A (II) általános képletű vegyületeket az alábbiakban következő ismert módszerekkel állíthatjuk elő, az analóg vegyületek előállítását például a már említett UK 2012265B, UK 2017699B, UK 2013661B nagv-britanniai szabadalmi leírások ismertetik, illetve az a 11591 számú európai szabadalmi leírásban található. Részletesebben kifejtve; a (II) általános képletű vegyületeket például az alábbi reakciólépésekkel kaphatjuk meg: 1. valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése az előbbiekben megadott és G védett karbonilcsoport, egy (V) általános képletű Wittig reagenssel, vagy egy (Va) általános képletű módosított Wittig-reagenssel reagáltatunk, az utóbbi általános képletekben B és R6 jelentése a korábbiakban megadott és M egy kationt képvisel. így a (VI) általános képletű vegvületekhez jutunk, ahol G, R5 és B jelentése az előbbiekben már megadott. 2. A kapott (VI) általános képletű vegyületet halogénezzük és így a (VII) általános képletű vegvületekhez jutunk, ahol G, R5, Z és B jelentése az előbbiekben már megadott. 3. A (VII) általános képletű vegyületekben levő szabad oxocsoportot redukáljuk, vagy nukleofil addíciós reakciót végzünk. Ezután az S- és R-alkoholok így kapott elegyét szétválasztjuk. A vegyületekben kialakult új hidroxilcsoportot kívánt esetben megvédjük és így (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol G, Rs, Z, B, Rj és R2 az előbbiekben már megadott jelentésű. •I. Valamely (VIII) általános képjelű vegyületet kívánt esetben dehidrohalogénezési művelettel olyan (V/ila) általános képletű vegvületté alakítunk át, melyben G, Rs, B, Rj és RÍ jelentése az előbbiekben már megadott. 5. A fentiek szerint előállított (Vili) vagy (Villa) általános képletű vegyületekről lehasítjuk a krabonilcsoporlot védő védőcsoportot és kívánt esetben a vegviiletben esetleg jelenlevő hidroxil-védőcsoportot is eltávolítjuk. A (IV) általános képletben levő G védett karbonilcsoport előnyösen acetál vagy tioacetál formájában van védve, ilyenek például a megfelelő dimcloxi-acctál, a dietoxi-aeelál, a dimetil-tioacclál és a dictil-lioacetál; ezek közül a dimetoxi-acetál előnyös. A védett csoport egy ketál vagy tioketál is lehet. A ketáíok vagy tioketálok közül példaképpen az etilén-dioxi-ketált CII2 -OI CII2 -0-a propilén-ditio-ketált CHj —S— I (CII2)2 S a propilén-dioxi-ketált CHí -0 -I (OII2)2 evés az etilén-ditio-ketált CH2 -SI CH2 -S-említjük meg, ezek közül az. ctilén-dioxi-ketálként védett karbonilcsoport előnyös. Az (V) általános képletű vegyületek R6 helyettesítői előnyösen fenilcsoportok. Az (Va) általános képletű vegyületekben levő R6 helyettesítők előnyösen metilcsoportok, míg az M kation előnyösen egy alkálifém kationját, különösen nátrium-vagy káliumkationt jelent. A (IV) általános képletű vegyületek és az (V) vagy az (Va) általános képletű vegyületek közötti reakciót megközelítőleg olyan reakciókörülmények között valósítjuk meg, mint amilyeneket a (II) és a (III) általános képletű vegvületekkel végzett reakcióval kapcsolatban a korábbiakban már ismertettünk. A (VI) általános képletű vegyületek halogénezése a (VII) általános képletű vegyületeket eredményezi és ezt a halogénezést a jól ismert, szokásos módszerekkel valósítjuk meg. Erre példaként a piridiniumbromid-perbromiddal végzett kezelést említjük. A (VII) általános képletű vegyületek szabad oxocsoportjának redukálásával a szekunder S- és R-alkoholok elegyét kapjuk meg. Ezt a reakciót a szokásos módszerekkel valósíthatjuk meg, így például reduká^ószerként valamilyen vegyes hidridet, mint például íátrium-bór-hidridet (NaBH4) vagy lítium-alumínium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
