191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
9 191 110 10-hidridcl (LiAIII^) Inis/nálunk; a iiátrium-hnr-hidrid alkalmazása előnyös. Az ilyen típusú reakcióknál szokásos reakciókörülmények között dolgozunk, ezeket a szerves kémiai szakirodalom részletesen ismerteti. A (VII) általános képletű vegyületek szabad oxocsoportjára történő nukleofil addíció tercier R- és S-alkoholok elegyét eredményezi, ezt a reakciót ugyancsak a szokásos módon valósíthatjuk meg. Igv például egy (VII) általános kcpletű vegyületel valamilyen RxMgZ általános képletű Grignard-reagenssel — ahol Rx jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és Z az előbbiekben már megadott jelentésű halogénatom — reagállatunk, miközben az ilyen reakcióknál szokásos reakciókörülmények között dolgozunk. A fentiek szerint kapott szekunder vagy tercier S- és R-alkoholok elegvének szétválasztását a már javasolt frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel végezhetjük. A redukcióval újonnan kialakult hidroxilcsoportot kívánt esetben bármilyen ismert és szokásos éterezési vagy észterezési művelettel megvédhetjük. A (Vili) általános képletű vegyületek kívánt esetben végzett dehidrohalogénezésével a (Villa) általános képletű vegvületekhez jutunk. Ezt a műveletet a szokásos módon egy alkalmas bázissal történő kezeléssel valósítjuk meg. A (Vili) vagy a (Villa) általános képletű vegyidéiben levő védett karbonilcsoport védőcsoportjának ezt követő lehasítására, továbbá az ugyanezen vegyületekben levő védett hidroxilcsoport(ok) védőcsoportjának kívánt esetben végzett eltávolítására ugyancsak a szokásos módszereket alkalmazhatjuk. Az acetál vagy tioacetál formájában védett karbonilcsoportról a szóban forgó védőcsoportot előnyös módon enyhe savas hidrolízissel lehet lehasítani, a módszert az előbbiekben már ismertettük. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek ismertek és azokat ismert módszerekkel lehet előállítani. Ilyen módszereket ismertet például az UK 2013661B számú nagy-britanniai szabadalmi leírás. Az (V) és az (Va) általános képletű vegyületeket ugyanolyan módszerrel lehet előállítani, mint a (III) általános képletű vegyületeket. Példának okáért azt a módszert alkalmazzuk, melyet az UK 2013661 B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismertetnek. így például egy (V) általános képletű vegyületet előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése az előbbiekben már megadott cs Hal halogcnatomot jelent, egy feleslegben alkalmazót! (R6)3P általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk, melyben R6 az előbbiekben megadott jelentésű (pl. trifenil-foszfin). Ezt a reakciót valamilyen szerves oldószerben, mint például benzolban, acetonitrilben vagy dietil-éterben végezzük el, majd a termékként kapott foszfóniumsót ekvivalens mennyiségű szervetlen bázissal, példának okáért nátrium-hidroxiddal vagy káiium-hidroxíddal kezeljük. Az (Va) általános képletű vegyületeket analóg módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol R6 és B jelentése az előbbiekben megadó!t, cgv M^-kalionl tartalmazó alkalmas bázissal reagállatunk. Ilyen bázisként használhatunk például egy alkálifém-hidridet, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidridet; valamilyen alkálifém-alkoxidot, mint például nátrium- vagy kálium-terc-butoxidot; továbbá valamilyen karboxamid alkálifémsóját, így például N-nátrium-acetamidot vagy N-nál ri 11111 -sztikeinim idei. A (FX) és a (X) általános kcpletű vegyületeket pedig a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Ilyen módszereket írnak le Corey és munkatársai, a J. Amer. Chem. Soc. 0, 3247 (1968) és 88, 5654 (1966) irodalmi helvckcn publikált közleményeikben. Az (I) állal ános kcpletű vegyületek lényegében véve a karbaprosztaciklinek ismert farmakoJógiai tulajdonságaival rendelkeznek, ezek ismertetése például a korábbiakban említett UK 2012265B, UK 2014143B, UK 20Î9847B, UK 2017699B és UK 2013661B számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban, illetve a 11591 számú európai szabadalmi leírásban megtalálható. Az (I) általános képletű vegyületek főleg vérlemezkék aggregációját gátló és dezaggregáló aktivitásukkal tűnnek ki, ez az aktivitás igen nagy mértékű és a vegyületek hatásosan gátolják, megelőzik, sőt visszafordítják a vcrleinezkck aggregációját. A következő táblázatban bemutatjuk például a találmány szerinti ( I ) 5E-I la,l5S-dihidroxi-9a-dczoxi-9a-metilén-eo-pentanor-l 5-ciklopentil- prosztacikl-5-én-13-insav vérlemezkék aggregációjának gátlására vonatkozó adatát, összehasonlítva azt a (+) 5E,I3E-11a, 15S-dihidroxi-9a-dezoxi-9a-metilén-proszíacikl-5,13-diénsav, vagyis a (+) 5E-karbaprosztacik!in megfelelő adatával. Táblázat Vegyület ICiao ng/ml 5E-Karbaproszlaciklin 30 (+) 5E-1 la,15S-Dihidroxi-9a-dezoxi--9a-meti!én-co-pentanor-15-ciklopentil-prosztacikl-5-én-l 3-insav 2,7 A megadott IC100 értékek a vegyületek azon dózisát jelentik, amely tengerimalacok vérlemezkékre nézve dúsított plazmájának 0,4 jug/ml ADP által itt vitro okozott aggregációját 100 %-osan meggátolják. Az alábbiakban - a jobb érthetőség végett — ismertetjük azt a módszert, melynek alkalmazásával az előbbi táblázat adataihoz jutottunk. Átlagosan 450 g testsúlyú hím albino tengcrinialacokból 16 órás éheztetés után vért vettünk az aorta hasi szakaszából; a beavatkozást éterrel előidézett felületes narkózisban végeztük. Antikoagulánsként 3,8 %-os nátriuin-citrát-oldatot használtunk, az oldószer desztillált víz volt és 9 rész vérhez 1 rész fenti nátrium-citrát-oldatot adtunk. A spontán aggregáció megakadályozása után az állatok vérét külön-külön 1000 fordulat/perc sebességgel 8 percig centrifugáltuk és a vérlemezkékben dús plazmát (PRP = platelet rich plasma) alkalmas5 <0 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 05 6
