191110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13, 14-didehidro-karbaprosztaciklinek 15-cikloalifás származékai előállítására
5 1 £ 1 110 6 B jelentése a fentiekben megadott, Rs hidrogénatom vagy hidroxilcsoport védésére alkalmas védőcsoport, Rl és Ri közül az egyik hidrogénatom vagy 14 szénatomos aikilcsoport és a másik egy ORs általános képlet fi csoport, amelyben Rs a fentiekben megadott jelentésű, Y CII-CZ általános képletéi csoport, ahol Z jelentése klór-, brónr- vagy jódatom, egy (III) általános képletű Wittig-reagenssel, ahol n és R jelentése a fentiekben megadott, míg R6 arilcsoport vagy aikilcsoport, reagálhatunk és az esetleg jelenlevő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd az így kapott cs R helyén hidrogénatomot tartalmazó (l) általános képletű vegviiletet kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületté észterezzük, melyben R valamely 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben R jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, és/vagv az (I) általános képletű vcgyiilclekből álló i/.omerelegyet kívánt esetben az egyes izomerekre szétválasztjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületben az Y = —CH=CZ— általános képletű csoportban a Z halogénatom előnyösen brómatom. Abban az esetben, amikor a (II) általános képletű kiindulási vegyületben Rs jelentése hidroxilcsoport megvédésére szolgáló védőcsoport, úgy ez példának okáért egy enyhe reakciókörülmények között (például savas hidrolízissel) lehasítható étercsoport vagy észtercsoport lehet. Előnyös védőcsoportok például a szililéter-csoportok, így a trialkil-szilil-csóportok, mint például a trimelil-szilil-, a dimelil-lcrc-butil-szilil-, a dimetil-izopropil-szilil- és a dimetil-etil-szilil-csoport. Előnyösek továbbá az acetál- és az enoléter-csoportok, példának okáért a tetrahidropiranilcsoport, a tetrahidrofuranilcsoport, a dioxanilcsoport és az oxatianilcsoport, valamint a csatolt rajzon levő (1) képletű, illetve (2) és (3) általános képletű csoportok - az utóbbiakban Alk valamilyen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületben R6 arilcsoportot jelent, úgy az előnyös módon fenilcsoport, míg R6 14 szénatomos aikilcsoport jelentése esetén az etilcsoport előnyös. A (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyietek rengáltalását előnyösen valamilyen oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Ugyancsak előnyös, ha a (III) általános képletű Wittig-reagenst feleslegben alkalmazzuk, például 1 mól (II) általános képletű kiindulási vegvületre számítva körülbelül 1,5-5 mól Wittig-reagenst használunk. Oldószerként a Wittig-reakciókhoz általában szokásos bármelyik oldószert alkalmazhatjuk. Előnyösek az inert szerves oldószerek, így például a nyílt szénláncú vagy a gyűrűs észterek, mint pl. a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán vagy a dimetoxi-etán; az alifás és az aromás szénhidrogének, mint például az n-hexán, az n-heptán,a benzol, a toluol vagy a xilol; a dinlkil-szulfoxidok, mint pl. a dimetil-szullöxid; az alifás karbonsavak dialkil-amidjai, mint például a dimetil-formamid vagy a dimetil-acetamid; a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán vagy a kloroform; végül a foszforsav triamidjai, mint például a hexametil-foszforsav-triamid. Különösen előnyös oldószer a dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérsékíet -10 °C-tól az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig 4 terjedhet, de különösen előnyös módon szobahőmérsékleten dolgozunk. Rendes körülmények között a reakciót valamilyen bázis jelenlétében valósítjuk meg, ez például káliuin-terc-butoxid vagy nátrium-Itidrid lehet. A szóban forgó reakció megvalósítása során a műveleteket előnyösen nitrogénatmoszléra alatt végezzük. Előnyösen olyan (II) általános képletű vegvületből indulunk ki, melyben Y egy —CH=CZ— általános képletű csoport, ahol Z jelentése az előbbiekben megadott, de előnyösen bróm-vagy jódatom és különösen előnyösen brómatom. Ebben az esetben mind a hármas kötés kialakítását, mind a Witíig-rcagcnssc! történő alkilezést egyidejűleg, vagyis egyetlen reakciólépésben elvégezhetjük. Ilyenkor előnyösen legalább 2 mól (III) általános képletű vegyületet használunk 1 mól (II) általános képletű vegvületre számítva. Ila ennél is nagyobb I mól (II) általános képletű vegvületre számítva 5 mólig terjedő — feleslegben alkalmazzuk a Wittig-reagenst, úgy ezzel a reakcióidőt jelentős mértékben csökkenthetjük. A reakcióhoz szükséges idő a reakciókörülményektől függően 0,5 óra és 24 óra között változhat. A Wittig-reakcióval kapott termékben esetleg jelenlevő védőcsoport eltávolítását az alábbiakban következő, szokásos eljárásokkal valósíthatjuk meg. Egy éterjellegű védőcsoportot például valamilyen gyenge savval végzett savas hidrolízissel lehet eltávolítani. Ilyen savak példának okáért a monokarbonsavak és a polikarbonsavak, mint például az ecetsav, a hangyasav, a citromsav, az oxálsav vagy a borkősnv, és a reakciót valamilyen oldószerben, mint például vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy valamilyen kis molekulasúlyú alkoholban valósítjuk meg. A védőcsoport eltávolítását még valamilyen szulfonsavval, így például p-toluolszulfonsavval vagy valamilyen szulfonált polisztirol-gyantával is elvégezhetjük egy kis molekulasúlyú alkoholban, mint például abszolút etanolban vagy metanolban. Igv például egy polikarbonsav (például oxálsav vagy citromsav) 0,1—0,25 N oldatát egy vízzel elegyedő és alacsony forráspontú oldószerrel együtt alkalmazzuk, melyet a reakció befejeződése után vákuumban könnyűszerrel el lehel távolítani. A szililéter-védőcsoportokat másfajta védőcsoportok jelenléte esetén is szelektív módon el lehet távolítani F“-ionok segítségével, ezt a reakciót valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban és/vagy dimetil-forinamidban végezzük. Az észterjeilegű védőcsoportokat a későbbiekben ismertetésre kerülő jellegzetes elszappanosító eljárásokkal távolíthatjuk el. Az R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben elvégzett észterezése olyan (I) általános képletű vegyieteket eredményez, melyekben R jelentése valamilyen 14 szénatomos aikilcsoport. Ezt a reakciót a szerves kémiában szokásosan használt, ismert észterezési eljárásokkal valósíthatjuk meg. így például, ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, melyben R egy 14 szénatomos aikilcsoport, úgy az észterez.ést a megfelelő diazo-alkánnal végez zük valamilyen inert szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, metilén-dikloridban, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
