191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
9 19) 097 10 kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egyszerre beleöntjük 50 ml dioxán és 8 ml dietil-amin elegyébe. Ezt követően szobahőmérsékleten 1 órás keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot diclil-étcrrcl ('elvesszük, majd elkülönítjük. Így 2,33 g mennyiségben a 178-180 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. További 0,4 g termék különíthető el, ha az anyalúgokat szilikagélre felvisszük, majd metilén-klorid és metanol 95 :5 térfogatarányú degyével eluálást végzünk. Az ekkor kapott termék olvadáspontja 180 °C. 2,7 g szabad bázis formájú célvegyületet feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldatot szűrjük, és a szűrlethez 3 ml 3, vagy 4 n dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Elkülönítése után a hidrokloridsót metanolból átkristályosítjuk. Így 245 — 250 °C olvadáspontú anyagból 2,35 g-ot kapunk. 7. példa A. lépés: /5RS(5o-,8|3,10/3)/-2-bróm-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-ctilésztcr Szobahőmérsékleten 2,4 liter dioxánban feloldunk 18,72 g (IX) képletű pirrolidon-hidrogén-tribromidot, majd a kapott oldathoz 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított /5RS(5a,8ß,i0ß)/-6-metil-C-homo-9-oxa-crgorin-8- karbonsav-ctilész.tcrt. Ezt követően a dioxánl clpárologtatjuk, majd a maradékot felvesszük nátriumkarbonát telített oldatának és etil-acetátnak az elegyével. Keverés, dekantálás, a szerves fázis telített vizes nátrium-klorid-oldattal való mosása, szárítás és csökkentett nyomáson szárazra párolás után a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5 :5 térfogatarányú elegyét használva. így 6,78 g mennyiségben a 160 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk. B. lépés: /5RS(5a,8j3,10d)/-2-bróm-6-metil-C-homo-9- oxa-ergolin-8-metanol és hidrokloridsója Szobahőmérsékleten az A. lépés szerint előállított termékből 4,5 g-ot feloldunk 90 ml metanol és 45 ml dioxán eiegyében, majd az így kapott oldathoz 4,5 g nátrium-bór-hidridet adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. 30 percen át tartó keverést, szűrést és vizes öblítést követően 3,5 g mennyiségben 260 °C-nál magasabb olvadáspontú célvegyületet kapunk. Az utóbbiból 3 g-ot 40 ml metanollal szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenziót 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és keverés közben cseppenként addig adunk hozzá dietil-éteres sósavoldatot, míg a pH 1-rc beáll. Szobahőmérsékleten 2 órán át végzett keverést, szűrést és a kiszűrt anyag dietil-éteres öblítését követően 3,4 g mennyiségben a 255 °C olvadáspontű hidrokloridsót kapjuk. 8. példa /5RS(5a,80,lOj3)/2,3-Dihidro-2-oxo-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-metanolos hidrokloridsója A. lépés: /5RS(5a,80,lO0)/2,3-dihidro-2-oxo-6- mctil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-etilészter 90 ml tömény sósavoldatot hozzáadunk 45 ml dlmetil-szulfoxidhoz, majd a kapott elegyet addig keverjük, míg hőmérséklete 20 °C-ra csökken. Ezután az elegyhez gyorsan hozzáadunk 9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított /5RS(5a,80,lO(l)/-6- metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-etilésztert és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 0 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük és trietil-aminnal semlegesítjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, majd 90 térfogat % metilén-klorid és 10 térfogat% metanol elegyében feloldjuk. Az így kapott oldatot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 3,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyiilctét kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-é térből végzett átkristályosítás után 264 °C. B. lépés: /5RS(5a,8/3,10(3)/-2,3-dihidro-2-oxo-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol és hidrokloridsója •í Szobahőmérsékleten 30 ml etanol és 10 ml dioxán eiegyében feloldunk 3,1 g, az A. lépés szerint előállított terméket, majd a kapott oldathoz kis adagokban 3,1 g bór-hidridet adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jégre öntjük, a jeges elegyet kálium-karbonáttal telítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,96 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk. Olvadáspontja 220 °C. *> A termékből 1,85 g-ot 10 ml metanollal szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és addig adunk hozzá dietil-éteres sósavoldatot, míg pH-ja 1-ïe áll be. Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett keverést követően 1,74 g mennyiségben az előállítani kívánt 260 °C olvadáspontű hidrokloridsót kapjuk. 9. példa Tablettákat állítunk elő a következő komponensekből: /5RS(5a,8/3,10/3)/6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-mctanolhidroklorid 10 mg segédanyag 100 mg hoz. szükséges mennyiségben Segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. A következőkben azokat a módszereket ismertetjük, amelyekkel a találmány szerinti eljárással előállított vcgyülctck farmakológia! hatása vizsgálható. 1) Rotációs viselkedés a nigrostriatális pályán, 6- hidroxi-dopaminnal okozott egyoldalú sérülést követően. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
