191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
11 191 097 12 A sérülést mintegy 220 g súlyú hím patkányokon hozzuk létre úgy, hogy a nigrostriatális dopaminerg pályába 8 jug 6-hidroxi-dopamint injektáltunk, egyoldalúan, 2 nglfil koncentrációjú oldat formájában [a módszert Ungerstedt, U. ismerteti az Acta Physiol. Scand., 82. suppl. 367, 69—93 (1971) szakirodalmi helyen]. Patkányoknál a direkt dopaminerg-agonisták, például az apomorfin, generális módon beadva, forgási viselkedést váltanak ki a sérült oldallal ellentétes irányban. A vizsgált vegyületet legalább 5 héttel a sérülés kialakulását követően adtük be, majd a kísérleti állatokat olyan automatikus rotaméterbe helyeztük, amely képes volt a mindegyik állat által mindkét irányba tett fordulatok számit megállapítani. A 2. példa szerimi termék intrnpcritoncálisan beadva ellenkező irányú forgásokat váltott ki, amelyek 0,5 mg/kg dózisnál kezdődtek. 2) Magas vérnyomást csökkentő hatás megállapítása. A magas vérnyomást csökkentő hatás vizsgálatát Wistar törzs-beli, közel 300 g súlyú hím patkányokon tanulmányoztuk, amelyeket 50 mg/kg nembutal intravénás beadása útján érzéstelenítettünk. A vizsgálni kívánt vegyületet intravénásán adtuk be a nyakérbe. A nyakverőéri artériás nyomást a vizsgált vegyület beadását megelőzően és azt követően mértük. A következő táblázatban megadjuk az artériás nyomás százalékosan kifejezett változásait a kísérleti vegyület beadását követően a kezdeti artériás nyomáshoz képest. Az artériás nyomás változása Dózis 1 5 10 30 (mg/kg) perccel perccel perccel perccel a beadás után 2. példa szerinti 10 -44 -40 -37 -31 vegyület 1 -29 -25 -20 -11 3 3) Akut toxieitás vizsgálata Az LD0 halálos dózist egereken intraperitoneális beadással állapítottuk meg. Az LD0 az a maximális dózis, amely nem okoz mortalitást 8 napon belül. A 2. példa szerinti vegyület LD0 értéke mg/kg egységben 100. SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az új (I) általános képlctű C-homo-9- oxa-ergolin-származékok - a képletben Rí jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy 6-vel oxocsoportot képez, a 6-vel kettőskötést alkot, vagy hidrogénatomot jelent, ha 6 Rügyei oxocsoportot képez, 6 a-val kettőskötést vagy Rrgyel oxocsoportot alkot, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R3 jelentése hidroxi-metil-, 1—5 szénatomot tartalmazó alkiltio-metil-, ciano-metil- vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkanollal észterezett, vagy egy (V) általános képletű aminnal (ennek képletében R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport) amidált karboxilcsoport — valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képlctű vegyületet — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — gyűrűzárásnak vetünk alá, majd egy így kapott (III) általános képletű termékből — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott — a 8(3-izomert elkülönítjük, a 8a-izomert lúgos kezeléssel epimerizáljuk és az ezt követő savanyítással kapott 8/?-savat észterezzük, egy kapott (IA) általános képletű terméket — a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése a (II) általános képletnél megadott -a) elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy b) halogénezőszerrel kezelünk, és egy így kapott (IF) általános képletű terméket — a képletben Alk és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R| jelentése klór- vagy brómatom — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy R3 helyén hidroxi-metilcsoportot hordozó termékké redukálunk, melyet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítunk, vagy c) valamely (IA) általános képletű terméket elszappanosításnak vetünk alá, és egy így kapott (Iq) általános képletű intermedier vegyületet valamely (V) általános képletű aminnal — a képletben R4 és R5 a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és egy így kapott (Ih) általános képletű terméket — a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott jelentésű (V) általános képlelfl aminnal amidált karboxilcsoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy d) valamely (IA) általános képletű vegyületet redukálunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy metán- vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, és egy így kapott (VI) általános képletű intermedier vegyületet — a képletben R6 jelentése mctilvagy p-tolilcsoport — egy alkil-merkaptánnal vagy egy alkálifém-cianiddal reagáltatunk, és egy így kapott (Ij) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése alkiltio-metil- vagy ciano-metilcsoport — elkülönítünk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
