191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
3 191 097 4 A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtása során előnyösen a következő reakcióparamétereket tartjuk be. A (II) általános képletű vcgyületck gyííríizárását N-klór-diizopropil-aminnal trisz-dime tilamino-foszfin vagy hexametil-foszforamid jelenlétében hajtjuk végre, de dolgozhatunk úgy is, hogy először valamely (II) általános képletű vegyületet szén-tetrakloriddal reagálfatunk trifenil-foszfin vagy trisz-dime tilamino-foszfin jelenlétében, majd a kapott klórozott származékot nátrium-hidrid hatásának tesszük ki oldószerben, például dimetoxi-etánban. A 8a-szerkezetű (III) 'általános képletű vegyületek epimerizálását szokásos módon, előnyösen bázikus közegben például egy alkálifém-alkoholáttal, különösen előnyösen nátrfctm-ctiláttal hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával 1—4 órán át végzett forralás közben. Az (Ia) általános képletű vegyületek képződéséhez vezető észterezést előnyösen diazo-metánnal hajtjuk végre, ha egy metilésztert kívánunk előállítani. Az (Ia) általános képletű vegyületek elszappanosítását előnyösen egy erős bázissal, például 2 n nátriumhidroxid-oldattal végezzük, de alkalmazhatunk hidrolizálást is savas közegben, például az utóbbit ásványi savval, így például híg sósavval végezve oldószerben, így egy 1—5 szénatomos alkanolban, például etanolban. Az (Ifj) általános képletű vegyületek előállítása céljából az (lg) általános képletű vegyület és valamely (V) általános képletű amin reagáltatásakor előnyösen előzetesen az (IG) általános képletű vegyület karboxilcsoportját reakcióképessé tesszük vegyes anhidrid képzése útján. E célra például trifluor-ecetsavanhidridet vagy egy halogén-hangyasav-alkilésztert, például klór-hangyasav-izobutilésztert használunk. Az (Ia) és (Ír) általános képletű vegyületek redukálását előnyösen nátrium-bór-hidriddel végezzük, oldószerben, például dioxánban vagy dioxán és metanol vagy dioxán és etanol elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben, de használhatunk redukálószerként például allimínium-lítiumhidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet is. Az (Ii) általános képletű vegyület és a metán-szulfonil-klorid vagy p-toluol-szulfonil-klorid reagáltatását előnyösen piridinben hajtjuk végre szobahőmérsékleten. A (VI) általános képletű vegyületek és az alkilmerkaptánok reagáltatását előnyösen szobahőmérsékleten oldószerben, például dimetil-acetamidban nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre, alkil-merkaptánként előnyösen metil-merkaptánt használva. A (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatott alkálifém-cianid előnyösen nátrium- vagy kálium-cianid, és előnyös oldószerben, például dimctil-formamidban végrehajtani a reagáltatást. Az (Ia) általános képletű vegyületek oxidálását előnyösen szobahőmérsékleten dimetil-formamid és sósav elegyével hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek. így ezekből a vegyületekből savaddíciós sók állíthatók elő úgy, hogy előnyösen lényegében sztöchiometrikus mennyiségekben reagáltatjuk a szabad bázisjellegű (I) általános képletű vegyületet a megfelelő ásványi vagy szerves savval. A sók előállíthatok a megfelelő szabad bázis elkülönítése nélkül is. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű alkil-glicidáttal - a képletben Alk jelentése a korábban megadott — reagáltatva. (VIII) általános képletű alkil-glicidátként előnyösen etil-glicidátot használunk. A reagáltatást 1—4 szénatomos alkanolban, előnyösen a használt alkilglicinátnak megfelelő alkanolban hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes gyógyhatásúak, így többek között figyelemreméltó dopamin-agonista hatásúak, a prolaktin kiválasztódását gátolva, továbbá szerotonin- és magas vérnyomást csökkentő hatásúak. Ezek közül bizonyos hatásokat a kísérleti részben is bemutatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá antianoxiás hatást (oxigénhiányban szenvedők állapotát javító hatást) is kifejtenek. így ezek a vegyületek szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, melyek képletében a és b együttesen kettőskötést képez. A csoportból különösen előnyösek azok, amelyeknél R, hidrogén-, klór-vagy brómatomot jelent, R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R3 hidroxi-metil-, metiltiometil-, ciano-metil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkanollal észterezett, vagy R4 és Rs helyén 1—4 szénatomot tartalmazó lineáris alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű aminnal amidált karboxilcsoportot jelent. Mindegyik említett csoportba beleértjük a gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat. Különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként a következő vegyieteket vagy savaddíciós sókat tartalmazzák. /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-etilészter; /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-metil-C*homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-metilészter, /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók extrapiramidális eredetű neurológiai szindrómák, például a Parkinson-kór, továbbá posztenkefalitiszes (agyvelőgyulladás utáni) Parkinson-szindrómák kezelésére. Felhasználhatók továbbá az antehipofizis által túlzott mértékű prolaktin-kiválasztás esetén, így például nőnél vagy férfinél hipogonadizmus kezelésére, valamint esszenciális artériás magas vérnyomás, 50 éven túliak magas vérnyomása, menopauzából eredő magas vérnyomás, diabéteszből eredő magas vérnyomás, elhízottságból eredő magas vérnyomás, plctorikus magas vérnyomás, idősebbeknél vagy érelmeszesedésben szenvedőknél arteriális magas vérnyomás és veseredetű magas vérnyomás kezelésére. Végül felhasználhatjuk szenilitás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
