191097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-homo-9-oxa-ergolin-származékok előállítására
5 I ; 1 097 6 sal és agyi oxigénellátási elégtelenséggel kapcsolatos tünetek kezelésére. A későbbiekben ismertetendő 2. példa szerinti vegyület napi szokásos dózisa orális beadás esetén embernél 5—200 mg. Természetesen a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például az adott hatóanyagtól, a kezelendő személytől és a szóbanforgó betegségtől függ. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeken avagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikon mint hatóanyagokon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Ezeket a gyógyászati készítményeket rendszerint az emésztőrendszeren át, vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el. Az ilyen gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek és a humán gyógyászatban jelenleg szokásos formákat ölthetik. Így lehetnek például egyszerű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, granulák, kúpok vagy injektálható készítmények, amelyek mind-mind a szokásos módon állíthatók elő. Ezek a készítmények hordozóés/vagy segédanyagként talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hígítóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. A (II) általános képletű vegyületek — a képletben Alk jelentése a korábban megadott — is új vegyületek. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa /5RS(5a,8/3,10/3)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-karbonsav-etilészter Közömbös atmoszférában keverés közben 100 ml dimetil-formamidban feloldunk 13,28 g 3-{N-[(5RS- transz)-6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)indol-5-il]-N-metil-amino}-2-hidroxi-propionsav-etilésztert és 10,8 g N,N-düzopropil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott oldatot -40 °C-ra lehűtjük. Ezt követően az oldathoz 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 17,2 ml trisz-dimetilamino-foszfint és az így kapott elegyet —40 °C-on 15 percen át, majd hűtés nélkül 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként mctilénklorid és metanol 97 :3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti terméket három adagban kapjuk: 700 mg 8a-izomer (olvadáspont 148 °C), 3,3 g 8a- és 80-izonierek elegye, 6 g 8/3-izomer (olvadáspont 110 °C). A kiindulási anyagként használt 3-{N-[(5RS- transz)-6-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)indol -5-il] - N me til -amino} -2 -hidroxi - propionsav etilészter a következőképpen állítható elő: Közömbös atmoszférában keverés közben 32,7 g, a 2 476 649 számú francia szabadalmi leírásban leírt RS-transz-5-(metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-lH-ciklohept(c,d)indol-6-ol és 27 g etil-glicidát 600 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. Az így kapott oldatot ötször 100-100 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk, majd az egyesített savas extraktumot lehűtjük, nátrium-hidroxid-oldatta! incglúgosítjuk, és extraháljuk metilén-klorid és 5 térfogat % metanol elegyével. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, majd az így kapott maradékot dietiléter és metilén klorid elegyével felvesszük. Az így kapott oldatot kristályosodni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, dietil-étérrel mossuk és szárítjuk. így 26 g mennyiségben a 130 °C olvadáspontú, előállítani kívánt terméket kapjuk. 2. példa /5RS(5a,80,lO/3)/-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin-8-metanol és hidrokloridsója Közömbös atmoszférában keverés közben 100 ml etanol és 100 ml dioxán elegyében feloldunk az 1. példában ismertetett módon előállított 80-izomerből 5,5 g-ot, majd a kapott oldathoz 5,5 g nátrium-bórhidridet adunk és az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, ezután lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az így kapott vizes elegyet 90 térfogat % metilén-klorid és 10 térfogat % metanol elegyével extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük. így 4,10 g mennyiségben a 255-260 C olvadáspontú, cím szerinti szabad bázist kapjuk. A hidrokloridsó előállítása 2,85 g szabad bázist 70 °C-ra melegítünk 140 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml dietil-étert és sósavoldatot adunk. A kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 2,64 g mennyiségben az előállítani kívánt hidrokloridsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 250°C-nál nagyobb (bomlik). Elemzési eredmények a C]6H2iC1N202 (molekulasúly = 308,80) képlet alapján számított: C% = 62,23, H%=6,85, N% = 9,07, Cl%= 11,48; talált: C% = 62,4, H% = 6,9, N% = 9,1, Cl%= 11,6. 3. példa [5RS(5a,8/3,10j3)]-6-Metil-C-homo-9-oxa-ergolin 8-karbonsav-mctilészter és hidroklóridsója A. lépés: [5RS(5a,80,lO0)]-6-metil-C-homb-9-oxaergolin-8-karbonsav 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
