191096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új diazabiciklo [3,3,1] nonán-származékok előállítására
21 191 096 22 b) a 302. sz. vegyületet n-butil-bromiddal végzett alkilezéssel, kitermelés 55%. 6. példa (II) általános képle tű tetraoxo-vegyület (Rt jelentése hidrogénatom) R^X általános képletii vegyüld tel történő, (Va) általános képletü vegyülethez vezető monoalkilezése 21 g 101. sz. vegyületet (4a. Táblázat) 500 ml dimetil-formamidban szuszpendáhmk, majd 30 g porított nátrium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet alapos keverés közben 2,5 órán át 140 °C-ra melegítjük, majd kb. 30-40 °C-ra hűtjük és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük (maradék nátrium-karbonát és kb. 25% kiindulási anyag). A szűrletet 20 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 20,6 g n-butil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd olajszivallyúvnl előidézett magasvákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 300 ml, nátrium-hidroxiddal pH = 10 értékre lúgosított vizet adunk, és az elegyet teljes oldódásig keverjük. A két fázist szétválasztjuk; a kívánt vegyület egy része azonnal a vizes fázisba megy át. Az etil-acetátos fázis az egyszeresen és kétszeresen helyettesített termékek keverékét tartalmazza. A vizes fázist háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk (vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzés: 1 :1 arányú etilacetát/ciklohexán elegy). . Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. 5 g egyszeresen helyettesített 150. sz. vegyületet kapunk (4b. Táblázat). A kitermelést oly módon növelhetjük, hogy az etilacetátos fázist pH = 10 értékre lúgosított vízzel extraháljuk. A vizes fázisból további kb. 2 g 150. sz. vegyületet (4b. Táblázat) és az etil-acetátos fázisból kb. 3 g dibutil-vegyületet (202. sz. vegyület, 5a. Táblázat) izolálunk. 7. példa Sóképzés általános ismertetése (szalicilát-sók előállítása) A bispidin-bázist és a szalicilsavat külön-külön éterben oldjuk; a bázist és a savat ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A sav éteres oldatát jéghűtés és keverés közben a bispidin-bázis oldatához csepegtetjük. A képződő szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A fenti eljárással pl. az alábbi vegyületeket állítjuk elő: a) a 351. sz. vegyület szalicilsavas sója, op.: 116— 119 °C; b) a 353. sz. vegyület szalicilsavas sója, op.. 139— 143 °C. A 8—10. példában a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 8. példa Tabletták előállítása Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, Hatóanyag (pl. 3. példa, 6a. táblázat 302. sz. vegyületének ditartarátja) súlyrész 20 Kukoricakeményítő 30 Koilidon 25R 5 Laktóz 55 Magnézium-sztearát 2 Hidrogénezett ricinusolaj 1 összsúly: 113 A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket a polivinilpirrolidon (Koilidon 25, BASF cég gyártja) 20%-os izopropanolos oldatával átnedvesítjük. Szükségeseién további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 2 mm-es szitán átvisszük, tálcán 40 °C-on szárítjuk, majd 1 mm-es szitán átvezetjük (Frewitt-készülék). A granulátumot a magnéziumsztearáttal és a hidrogénezett ricinusolajjal összekeverjük és 113 mg súlyú, 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük. 9. példa Kapszulák előállítása Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, súlyrész Hatóanyag (pl. 3. példa, 6a. táblázat 302. sz., ditartarát) 20 Kukoricakeményítő 20 Laktóz 45 Koilidon 25R 3 Magnézium-sztearát 1,5 Aeroszil 200R 0,5 összsúly: 90,0 A hatóanyagot a kukoricakeményítővel és a finoman elporított laktózzal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A kapott keveréket polivinilpirrolidon (Koilidon 25) 20%-os izopropanolos oldatával megnedvesítjük és szükség esetén további mennyiségű izopropanolt adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 mm-es szitán átvisszük (Frewitt), majd tálcán 40 °C-on szárítjuk és 1 mm-es szitán (Frewitt) vezetjük át. A granulátumot a magnézium-sztearáttal, és a kovasavaerogéllcl (Aerosil 200, Degussa cég) összekeverjük, a kapóit keveréket automata kapszulatöltőgépen 4-es nagyságú keményzselatinkapszulákba töltve 90 mg súlyú, 20 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat készítünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
