191095. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-diamino-1,2,4-triazol-származékok előállítására
1 191 095 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű dihidro-ariloxi-alkilamino-1,2,4-triazol-származékok — ahol a képletben R,R2N-együttesen egy pirrolidino-gyűrűt képez, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű ariloxi-alkilamínt — ahol a képletben R| és R2 jelentése a fenti — redukáljuk, a kapott (III) képletű dihidro-aríloxi-alkilamint — ahol a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — N-ciano-imino-ditioszénsavdimetilészterre! reagáltatjuk és a kapott (IV) képletű izotiokarbamidot — ahol a képletben R( és R2 jelentése a fenti, valamely (V) általános képletű szubsztituált hidrazinfial - ahol a képletben R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek hisztamin-H2 - receptor-blokkolók, s mint ilyenek a hisztaniin-stimulálta gyomorsav-szekréciót an tagonizálják. Ulcusellenes terápiában alkalmazhatók, Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egyedül ismert eljárásról a 28 483 sz. európai szabadalmi bejelentés tudósít, amely szerint azok a (VI) általános képletű ariloxi-alkilamino-l,2,4-triazol-származékok Na/NH3-rendszerben végzett Birch-redukciójával állíthatók elő. Az eljárás hátránya, hogy a kívánt (!) általános képletű 5-alkiIaminometil-dihidrp-származék mellett a ciklohexadién-gyűrűben izomer (VII) általános képletű 3-alkilaminometil-dihidro-származék is keletkezik. A fentiek miatt izomeregységes termék kinyerése bonyolult, különösen gazdaságtalanná teszi az eljárást, hogy a szétválasztási veszteségek a hosszú szintézis utolsó reakciólépésében jelentkeznek. Találmányunk szerint eljárva mindezen hátrányok kiküszöbölhetők. Eljárásunk során a (II) képletű ariloxi-alkilamino-vegyületet redukálva főkomponensként a szakirodalomban eddig nem ismert új (III) képletű dihidro-ariloxialkil-amin-származékot állítjuk elő, melyet N-ciano-imino-ditio-szénsav-dimetilésztcrrel önmagában, vagy a reakció szempontjából közömbös oldószerben reagáltatva a szakirodalomban eddig ugyancsak le nem írt új (IV) képletű dihidro-ariloxialkil-izotiokarbamid-származékot állítjuk elő, melyet valamely (V) általános képletű szubsztituált hidrazinnal önmagában, vagy reakció szempontjából közömbös oldószerrel reagáltatva az (I) általános képletű végtermékhez jutunk, melyből kívánt esetben ismert módon gyógyászatiig elfogadható sót képezhetünk. A kiindulási (II) képletű ariloxi-alkilamino-származék a (III) képletű dihidro-ariloxi-alkilamino-származékká történő redukcióját —85 °C-----33 °C közötti hőmérsékleten, cseppfolyós . ammóniában 1,1—4,5 mólekvivalens fémnátrium hozzáadásával végezzük. Különösen előnyös 2,5 mólekvivalens fémnátrium alkalmazása. A (II) képletű vegyület (III) képletű vegyületté történő redukciója során melléktermékként kismenynyiségű (VIII) képletű izomer dihidro-ariloxi-alkílamin-származék ís keletkezik. A (III) és (VIII) képletű izomert elkülöníthetjük desztillációval, vagy kívánt esetben közvetlenül a (IV) és (IX) általános képletű izotiokarbamid keverékévé alakíthatjuk. A (III) képletű vegyület reakcióját N-ciano-iminoditioszénsav-dimetilészterrel protikus, vagy aprotikus 2 szerves oldószerben, előnyösen 1—4 szénatomos alkoholban, dimetilformamidban, valamely éterben, halogénezett szerves oldószerekben, aromás oldószerekben, acetonitrilben 20—120 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Különösen előnyös izopropilalkohol-oldószer alkalmazása. Az N-ciano-imino-ditioszénsav-dimetilészter mennyisége előnyösen 1,0 mólekvivalens. Amennyiben (III) képletű vegyület helyett (III) és (VIII) képletű izomerelegyet alkalmazunk, úgy a (IV) képletű vegyületet a keletkező (IX) képletű vegyülettől kristályosítással elválasztjuk. A (IV) képletű vegyület valamely (V) általános képletű szubsztituált hidrazinnal történő gyűrűzárása protikus, vagy aprotikus szerves oldószerben, előnyösen 1-4 szénatomszámú alkoholban, éterben, vagy aromás oldószerekben, 20—120 °C hőmérsékleten végezhető. Különösen előnyös az n-butanol oldószer alkalmazása. Az (V) általános képletű szubsztituált hidrazinból előnyösen 1,0—.1,5 mólekvivalenst alkalmazunk. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános ké pletű dihidro -ariloxi - alkilamino -1,2,4-triazol-származékok — ahol a képletben R,R2N-együttesen egy pirrolidino-gyűrűt képez, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport -- előállítására, oly módon, hogy a (II) képletű ariloxi-alkü-amint — ahol a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — redukáljuk, a kapott (III) képletű dihidro-aciloxi-alkilamint — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — N-ciano-imino-ditioszénsav-dimetilésztcrrcl reagáltatjuk, a kapott (IV) képletű izotiokarbamidot - ahol R! és R2 jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű szubsztituált hidrazinnal - ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk. Találmányunk szerint eljárva az eddig leírtaknál izomer-egységesebb (I) általános képletű termékhez jutunk, a nem-kívánatos (VII) képletű termékhez vezető (Vili) és (IX) képletű intermedier elválasztása a szintézis korai szakaszában, gazdaságosabban megoldható, továbbá a reakció út egyszerűbb és rövidebb. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1, példa 3-[5-(l-pirrolidinilmetil)-l,4-ciklohexadienil-oxi]-1-propánamin előállítása a) 19,9 g (0,085 mól) 3-[3-(l -pirrolidinilmetil)fenoxi]-I-propánaminhoz 19,8 g (0,425 mól) etilalkoholt adunk, majd az így készült oldatra 500 ml ammóniát kondenzáltatunk. Az aceton-szárazjégfürdővel hűtött rendszerbe —85 °C-on beadagolunk 10,00 g (0,425 mól) apró darabokra vágott fémnátriumot olyan módon, hogy a következő nátrium-darabot a reakcióelegy elszíntelenedése után adjuk be. 1 g nátrium beadagolása után elvesszük a hűtőfürdőt, így a reakció —33 °C hőmérsékleten folytatódik tovább. Az utolsó adag nátrium beadása után a kék szín 2,5—3 órán át megmarad. A végső elszíntelenedés után az elegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forrni hagyjuk, majd 29,7 g (0,555 mól) ammónium-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az ammónia elpárolgása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
