191092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 191 092 6 f Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése az R3 szubsztituensben hidrogénatom, nátrium- vagy kálium-cianáttal vagy -tiocianáttal, egy sav (így például ecetsav) jelenlétében állítjuk elő. Kívánt esetben az (IA) általános képletü vegyületeket savaddíciós só formájában alkalmazzuk, és ily módon biztosítjuk a szükséges savmennyiséget. (3) Számos (1) általános képletű vcgyületct oly módon állíthatunk elő, hogy az (1A) általános képletű vegyületeket acilezzük, vagy alkilezzük. A műveletet az E reakcíóvázlat mutatja be. E reakciókat ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha egy halogenidet vagy savhalogenidet használunk reagensként, célszerű egy savmegkötő anyagot, így nátrium-karbonátot vagy dietil-amint használni. Számos esetben a reakciót keveréssel teljessé tehetjük. A keverést szobahőmérsékleten megfelelő szerves oldószerben, így például metilénkloridban végezzük. Némely esetben a reakcióelegyet forralni kell visszafolyató hűtő alkalmazásával, ily módon a reakciót megfelelő idő alatt teljessé tehetjük. (4) Azokat a (1) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése (g), (e) vagy (f) általános képletű csoport, az F reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. E műveletet általában visszafolyató hűtő alkalmazásával, szerves oldószerben, így például izopropanolban végezzük; a forralást egészen hat óra hosszat folyta Uraljuk. (5) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol egy (c) vagy (d) általános képletű csoport áll R3 helyében, a G reakcíóvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazásával egy megfelelő szerves oldószerben, például etanolban néhány óra hosszat lefuttatjuk. (6) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R10 jelentése NH2 (vagyis R3 jelentése —S02NH2 csoport), a H reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót általában oly módon végezzük, hogy a reakcióelegyet néhány óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával megfelelő szerves oldószerben, így például dioxánban forraljuk. (7) Azokat az (1) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése —COCH2COCH3 csoport, a J reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten megfelelő szerves oldószerben, így például acctonitrilben rövid ideig forraljuk. (8) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R11 jelentése hidrogénatom, (azaz R3 jelentése —CHO csoport), a K reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót oly módon végezzük, hogy az (IA) általános képletű piperazin-származékokat rövid ideig 98 %-os hangyasavban forraljuk. (9) A savaddíciós sókat ismert módon készítjük cl, így például a szabad bázist megfelelő oldószerben egy savnak megfelelő oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, majd a csapadék formájában képződött sót szűréssel elkülönítjük, vagy az oldatot szárazra pároljuk. A találmány szerinti vcgyülctck csökkentik a kálcium-ionoknak a sejtekbe való beáramlását, ily módon csökkentik az izolált szívizomnak a kálciumionok hozzáadására adott válaszát. A vizsgálatot oly módon végezzük, hogy patkányból származó spirálisan vágott aorta-szeleteket egyik végén rögzítve, a másik végén egy erős átvitelt mérő készülékhez illesztjük. A szövetmintákat fiziológiás sóoldatba merítjük (az oldat 45 mmól koncentrációjú káliumiont tartalmaz, az oldat kálcium mentes). Ezt követően kálcium-kloridot adunk a fürdőhöz pipetta segítségével, ily módon a kálcium-ion végső koncentrációját 2 mmól értékre állítjuk be. A koncentráció-változás okozta feszültség növekedést regisztráljuk a szövetmintán. A fürdőt leszívatjuk majd friss sóoldattal helyettesítjük; 45 perc eltelte után a vizsgálatot megismételjük a találmány szerinti vegyületet tartalmazó sóoldattal. Regisztráljuk a kísérleti vegyületeknek azt a koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a szövetmintában a fcszültségváltozás 50%-kal csökkenjen. , A találmány szerinti vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő hatását a vegyületek orális beadása után értékeljük; mérjük a spontán magas vérnyomást mutató patkányok vérnyomás csökkenését vagy a vese eredetű magas vérnyomást mutató kutyák vérnyomásának csökkenését. A szívbántalmak, és a magas vérnyomás profilaktikus és kurativ kezelésére orálisan beadható napi dózis értéke átlagos, 70 kg-os felnőtt beteget figyelembe véve 2-100 mg. Így egy átlagos, felnőtt betegnek beadott tabletták vagy kapszulák általában 1—20 mg, célszerűen 1 10 mg hatóanyagot tartalmaznak, gyógyászatiig megfelelő hordozóanyag és vivőanyag kíséretében. A intravénásán beadott egyszeri dózis értéke 1—10 mg között változhat. Az orvos feladata, hogy megállapítsa a ténylegesen beadandó dózisértéket, ami függ a beteg tömegétől, korától, a beteg reakciójától. A fent megadott dózis értékek útmutatásul szolgálnak, egyes esetekben a fentieknél nagyobb vagy alacsonyabb dózisértékek is használhatók. A humán gyógyászat céljára az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk önmagukban, vagy megfelelő gyógyászatiig alkalmas hordozó és vivőanyagokkal együtt. A hordozóanyagok megválasztásánál figyelemmel kell lenni a beadás módjára, és az általános gyógyszerészeti gyakorlat tapasztalataira. Orális készítmények esetében a tabletta készítéshez használható keményítő vagy laktóz, kapszulákban a hatóanyagot önmagában vagy valamely segédanyaggal együtt adjuk. Az elixir vagy szuszpenzió készítéséhez ízjavító- és színező anyagokat adhatunk. A párénterális készítményeknél az injekciót adhatjuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális célra célszerűen steril vizes oldatot használunk, amely egyéb anyagot is tartalmazhat, így például sót vagy glükózt, amivel az oldatot izolónissá lehetjük. A találmány tárgyához irtózik az (I) általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek savaddíciós sóit tartalmazó készítmények előállítása is. A találmány szerinti készítmények alkalmasak a szívbántalmak megelőzésére, így például a káros isémiás hatások megelőzésére. Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
