191092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására

7

191 092

8

letű vegyületeket vagy e vegyületek gyógyászatiig megfelelő sóit tartalmazó készítményeket magas vérnyomás kezelésére is használhatjuk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

5

1. példa

4-{ 2-klór-fenil)-2-\2-{4-(N-ciano-N'-metil-amidino)piperazin-l-il}-etoxi-metil]-3-etoxi-karbonil-5-met- 10

oxi-karbonil-6-metil-l ,4-dihidro-piridin -oxalát-só előállítása

I. reakcióvázlat

1,5 g 4-(2-klór-fenil)-2-[2-{4-(2-ciano-l-metiltio- 1 ^

formimidoilj-piperazii -l-il}-etoxi-metil]-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-o-metil-l ,4-dihidro-piridint (63. példa szerinti (A) képletű vegyület) 20 ml, 33%-os etanolos metil-amin oldatban feloldunk. Az oldatot 20

egy óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával két óra hosszat forraljuk. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk, a maradékot kis mennyiségű toluolban felveszszük, majd kromatografáljuk 6 g Florisil-lal töltött 25 oszlopon; az eluáláshoz toluolt használunk. A frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd oxálsavnak etil-acetáttal készült oldatával kezeljük. 650 mg cím szerinti vegyületct kapunk; op.: 165 °C (bomlás). (Kis mennyiségű 30 etanolból átkristályosítva.)

Analízis a C27H35ClNfi05 • C2H204 összegképletre: számított: C% = 53,66, H% = 5,75, N% = 12,95; talált: C% = 53,35, H% = 6,04, N%= 13,05.

35

1. Táblázat

2-8. példák

A fenti példa szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (IC) általános képletű vegyületeket. Kiindulási anyagként az A képletű vegyületet, valamint a megfelelő ainin-származékot vagy ammóniát használjuk (2-6. példák). Kiindulhatunk metilaminból és olyan piperazin-származékból is, ahol —S02CH3 vagy —S02-fenil csoportok szerepelnek (A) általános képletű kiindulási vegyület CN csoportja helyett (7—8. példák).

!

9. példa

Az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a

(9) képletű vegyületet is. Op.: 78-80 °C. Kiindulási anyagként a megfelelő 4-(2,3-diklór)-fenil-l,4-dihidropiridinből és metilaminból indulunk ki.

Analízis a C^H^C^NfiOs • 1/2H20 összegképletre: számított: C% = 53,82, H% = 5,86, N%= 13,95; talált: C% = 53,98, H% = 5,85, N%= 13,65.

10. példa

4-(2-klór-fenil)-3-etoxi-karbonil-5-metoxi-karbonil-6- metil-2-[2-(4-{N-metil-tiokarbamoi!}-piperazin-7- í/)-etaxi-me/j7]-l,4-dihidro-piridin-hidroklorid só

előállítása

10. rcakcióvázlat

0,5 g, 55. példa szerinti (B) képletű piperazinszármazékot 15 ml vízmentes metilén-kloridban

(IC) általános képletű vegyületek

Példa

száma

R3

Végtermék

Op.:(°C)

Analízis %

(elméleti érték zárójelben) C H N

2

(aa) képletű csoport

hidroklorid só

146 °C

56,51

6,47

13,08

(56,69

6,34

13,22)

3

(ab) képletű csoport

dihidroklorid só

140 °C

52,23

6,47

12,64

(52,77

6,26

12,73)

4

(ac) képletű csoport

szeszkvimalcát

70 °C

54,07

5,76

11,04

(54,65

5,80

11,25)

5

(ad) képletű csoport

szabad bázis

171-173 °C

57,65

6,31

15,51

(57,30

6,10

15,42)

6

(ae) képletű csoport

trimaleát

50 °C

51,94

6,06

9,99

(52,36

5,64

10,17)

7

(af) képletű csoport

szabad bázis

90-91 °C

52,79

6,27

10,98

(52,97

6,26

11,44)

8

(ag) képletű csoport

maleát hemihidrát

_

54,06

5,45

8,71

(higroszkópos)

(54,09

5,68

8,76)

5