191092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 191 092 4 ben megadott - egy R3SCH3 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben R3 jelentése a d) eljárás alatt megadottal azonos, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése egy (c) vagy (d) általános képletű csoport, a képletekben R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott, és R3 jelentése egy (aac) csoport vagy (aad) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fentiekben megadott, egy RSH általános képlete' vegyülettel — a képletben R5 jelentése a fenti — illetve egy 1—4 szénatomos alkil-NH2 képleiű vegyülettel reagáltatunk, vagy f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (1) általános képletben R. R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése -S02NH2, -COCH2COCH3 vagy -CHO csoport, valamely (IA) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R2 és Y jelentése a tárgyi körben megadott - szulfamiddal, diketénnel, illetve hangyasavval reagáltatunk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimetria centrummal rendelkeznek, ezért egy, vagy több enantiomer pár képződhet; az izomereket fizikai módszerekkel, így például a szabad bázis vagy megfelelő só frakcionált átkristályosításával, vagy a szabad bázis kromatografálásával különíthetjük el. A találmány tárgyához tartoznak a racém elegyek, valamint az elkülönített és optikailag aktív formák. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a kalciumnak a sejtekbe való behatolását, ennek következtében képesek késleltetni vagy megakadályozni a szív összehúzódását, ami feltételezések szerint sejten belüli kalcium felhalmozódás következménye isémiás körülmények között. Túlzott mennyiségű kalcium jelenléte kedvezőtlen hatást idézhet elő, ami tovább ronthatja az isémiás miokardiális állapotot. így például romlik az ATP képzéséhez szükséges oxigén felhasználása, fokozódik a mitokondriális zsírsav oxidáció, és a sejt nekrózis. Ily módon a találmány szerinti vegyületek hasznosak számos szívbántalom megelőzésére; ezek között említjük meg az angina pectorist, szívarritmiát, szívgörcsöt, és szív-megnagyobbodást. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül értágító hatást mutatnak, minthogy csökkentik a kalciumnak az érszövetek sejtekbe való behatolását; ennek következtében a találmány szerinti vegyületek csökkentik a magas vérnyomást, továbbá alkalmasak a koronáriás érgörcs kezelésére. A gyógydszatilag megfelelő savaddíciós sók előállításához olyan savakat használunk, amelyekkel nemtoxikus savaddíciós sók képezhetők, így például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, kénessav, foszforsav, foszforossav, ecetsav, citromsav, fumársav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, stb. Halogén alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenesek vagy elágazóak lehetnek. R jelentése célszerűen egy, vagy két halogénatommal vagy egy CF3 csoporttal szubsztituált fenilcsoporl, továbbá I- vagy 2-naftilcsoport. Legkedvezőbb ha R helyében a 2-klór-fenil-, trifluor-metilfenil-, 2,3-diklór-fenil-, 3,5-díklór-fenil-, 2,6-diklórfenil-, 1-naftil-, 3-klór-fenil- vagy 2-fluor-fenil-csoport áll. R1 jelentése célszerűen mctilcsoport. R2 jelentése célszerűen C2H5 csoport, Y jelentése célszerűen —(CI12)2. R3 jelentése célszerűen —CONH- R4 csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil csoport. Az előnyös vegyületekben R jelentése 2—3 diklór-fenil-, R1 jelentése nietil-, R2 jelentése etil-, Y jelentése — (Cll2)2- és R3 jelentése -CONIl2 vagy —CON1I • Cll3 csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő: (1) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom, a megfelelő, az N atomon védőcsoportot tartalmazó piperazin-szárniazékok védőcsoportjának eltávolításásával állíthatjuk elő. A műveletet az A reakcióvázlat szemlélteti. A védőcsoportok közül említjük meg a benzil-, 4-klór-benzil- (mindkét csoport hidrogénezéssel leszakítható) és tritil-csoportot (savval leszakítható). A nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó piperazin-származékokat ismert módon állíthatjuk elő. Az N-benzil- és az N-4-klór-benzil-származékokat a 006 0674 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A kiindulási anyagok előállíthatok a következőképpen: a) Hantzsch szintézissel a B reakcióvázlat szerint; ez esetben a ketoészter- és aldehid-származékot hőkezeljük, majd az elegyhez egy krotonsav-észterszármazékot adunk, majd mindhárom komponenst együttesen hőkezeljük ismert módon, vagy b) a C rcakcióvázlat szerint járunk cl. A krotonsavészter-származékot általában in situ állítjuk elő, a megfelelő (b2) általános képletű aceto-acetátból kiindulva. E vegyületet ammonium acetáttal kezeljük ismert módon. (a) Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R3 jelentése —CNHR4 csoport II X — a képletben R4 jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő — az (IA) általános képletű vegyületekből kiindulva, és ezeket egy R -NCX általános képletű izoclandttal vagy izotioeianűttal rcagállalva a D rcakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakciót ismert módon, általában szobahőmérsékleten, megfelelő szerves oldószerrel, így például metilén-klorid jelenlétében végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
