191091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5.[3-(2-(2,2,2-trifluor-etil)-guanidino)-pirazol-1-il]valeramid polimorf módosulatának előállítására
5 71 091 6 oldathoz 5 mólekvivalens maleinsavat adunk. A sót éterrel csapjuk ki az átlátszó oldatból. A kristályos maleát 123-125 °C-on olvad. 65 ml tömény kénsavba keverés közben, 10 perc alatt 13 g 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeronitrilt adagolunk. A kapott oldatot 18 órán át 20 °C-on tartjuk, majd 300 ml jéggel hígítjuk, és 10,8 n vizes nátrium-hidroxid oldattal pH = 9-re lúgosítjuk. Az oldatot háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely állás közben kristályosodik. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 130 °C-on olvadó 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramidot kapunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. J. példa 1,0 ml n-butanol és 4,0 ml toluol elegyében forralás közben (112 °C-on) 1,0 g, a példák előtt ismertetett módon előállított ICI 162 846-ol (tiszta „B” polimorf vagy „A” és „B” polimorf keveréke) oldunk, majd az oldatot 10 °C/óra sebességgel 20 °C-ra hűtjük. A kristályos terméket kiszűrjük, toluollal mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. Tiszta „A” polimorfot kapunk. A termék legyengített totálrcflexiós spektrumában a leírás elején (2—3. oldal) megadott sávok észlelhetők. A termék differenciál pásztázó kalorimetria (DSC) alapján 130 °C körüli hőmérsékleten egyetlen olvadáspontot mutat. 2. példa 1,0 ml n-butanol és 4,0 ml toluol forró elegyében 1,0 g ICI 162 846-ot („A” és C” polimorf keveréke) oldunk. Az oldathoz 0,05 g szilárd kalcium-hidroxidot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A forró elegyet szűrjük, és a szűrletet 10 C/óra sebességgel szobahőmérsékletre hűtjük. A kristályos terméket kiszűrjük, toluollal mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. Tiszta „A” polimorfot kapunk. A termék legyengített totálreflexiós spektrumában a leírás elején (1-3. oldal) megadott sávok észlelhetők. A termék differenciál pásztázó kalorimetria (DSC) alapján 130 °C körüli hőmérsékleten egyetlen olvadáspontot mutat. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 tömeg % ecetsavat tartalmazó 60 g ICI 162 846-ot 300 ml forrásban lévő (110 °C-os) mclil-izobutilketonban oldunk. Az oldatot 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, miközben az oldathoz 80 C-on ,,C” polimorfban dús anyag oltókristályát adjuk. A kristályos terméket leszűrjük, metii-izobutilketonnal mossuk, és 70 °C-on szárítjuk. Ez az anyag „A” és ,,C” polimorf keveréke. 3. példa 1,0 g ICI 162 846 anyagot („A” és „B” polimorf fentiek szerint előállított keveréke) toluolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. ,,A” polimorfot kapunk, amelynek ATR infravörös spektruma a leírás elején megadottal azonos. 4. példa 1,0 g ICI 162 846-ot (az „A” és „B” polimorf fentiek szerint előállított keveréke) etil-acetátban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben oldunk. Az oldatot keverés közben lehűlni hagyjuk. Amikor az oldat hőmérséklete a 67 °C-ot elérte, néhány ,,A” polimorf kristályt adunk hozzá, és az oldatot kristályosodni hagyjuk. A szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk. A termék ATR infravörös spektruma az „A” polimorfra a leírás elején megadottaknak felel meg. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás legalább 90%-os krisztallográfiai tisztaságú 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-1- il]-valcramid ,,A” polimorf - amelynek legyengített tolálreflexiós infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 1685 (közepesen erős), 1560 (gyenge), 1540 (közepes), 1455 (gyenge), 1060 (közepesen gyenge), 832 (közepes), 788 (gyenge) és 365 (közepes) cm-1 — előállítására 5-[3-(2-/2,2,2-trifluoretil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramid „B” polimorfból vagy 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol- 1-ill-valcramid „A” és „B” polimorf keverékéből, azzal jellemezve, hogy a) a kiindulási anyagot hígítószerben 107 °C-ra vagy annál magasabb hőmérsékletre melegítjük; vagy b) a kiindulási anyagot n-butanolból, izobutanolból, amil-alkoholból vagy metil-izobutil-ketonból vagy egy fenti oldószer toluollal, xilollal, anizollal, klór-benzollal vagy dietilén-glikol-dimetil-éterrel képezett elegyéből átkristályosítjuk, és az átkristályosítás során az oldatot 1 °C/percnél kisebb sebességgel hűtjük; vagy c) a kiindulási anyagot forrásban lévő etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz 65-75 °C-os hőmérsékleten 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-giianidino)-pirazol-l-il]valcramid „A" polimorf oltókristályát adjuk. (Elsőbbség. 1983. 08. 31.) 2. Eljárás legalább 90%-os krisztallográfiai tisztaságú 5-[3-(2-/2,2,2-triíluor-etil/-guanidino)-pirazol-lil]-valeramid ,,A” polimorf - amelynek legyengített totálreílexiós infravörös spektrumában a következő sávok észlelhetők: 1685 (közepesen erős), 1560 (gyenge), 1540 (közepes), 1455 (gyenge), 1060 (közepesen gyenge), 832 (közepes), .788 (gyenge), és 365 (közepes) cm-1 — előállítására 5-(3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-pirazol-l-il]-valeramid ,,B” polimorfból vagy 5-[3-(2-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidino)-5 3 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
