191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
7 191 086 8 2. Táblázat (folytatás) Vegyület Pszichózisellenes hatás, (ED so mg/kg) l-[3-(6-Fluor-1,2-bcnz.izoxazol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-(4-trifluor-mctilfenil)-piperidin 3,1 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-(3-klór-feoil)-4-hidroxipiperidin-hidrogénklorid • 0,8 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil ]-4-(4-fluor-fen i!)-4-hidroxipiperidin 0,8 1-[3-(6-Flu or-1,2-ben zizox azol-3-il)propil]-4-hidroxi-4-(3-trifluor-metiífenil)-piperidinhidroklorid 0,25 l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-4-hidroxí-4-(2-metil-fenil)piperidin-hidrogénklorid 8,3 haloperidol (referens, vonatkoztatási anyag) 0,11 sulpirid (referens, vonatkoztatási anyag) 4,5 A pszichózisellenes hatást úgy érhetjük el, hogy a találmány szerinti, l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol- 3-il)-propil]-4-hidroxi-4-fcnil-piperidinckct a kezelésre szoruló egyénnek 0,01—50 mg/kg-lcstsúly napi adagban orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk. Különösen hatásos adag a 25 mg/kg-testsúly naponta. Nyilvánvaló azonban, hogy minden egyes beteg esetében specifikus dózistartományt kell beállítani az egyéni igénynek, és azon személy megítélésének megfelelően, aki az említett vegyületeket adagolja, vagy ezt az adagolást ellenőrzi, önként értetődik továbbá, hogy a fentebb említett dózisok csak példaként szolgálnak, és semmiképpen sem korlátozzák a találmány körét vagy gyakorlatát. A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségeit bármilyen adagolási módszerrel adhatjuk a kezelésre szoruló egyénnek, így például szájon át kapszulában vagy tablettában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, és bizonyos esetekben intravénásán, steril oldatok formájában. A szabad bázis formájában jelenlévő végtermékek önmagukban is hatásosak ugyan, azonban formulázhatók (kiszerelhetők) és adagolhatok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában is, a nagyobb stabilitás, jobb kristályosodás, nagyobb oldékonyság, stb. céljából. Gyógyászati szempontból elfogadható, előnyös sók az ásványi savakkal képzett sók, így például a sósav, kénsav, salétromsav és hasonló savak sói; továbbá az egybázisú karbonsavak sói, így például az ecetsav, propionsav és ezekhez hasonló savak sói; a kétbázísú karbonsavakkal képzett sók, így például a maleinsav, fumársav, és ezekhez hasonló savak sói; a hárombázisú karbonsavakkal képzett sók, így például a karboxi-borostyánkősav, citromsav, és ezekhez hasonló savak sói. A találmány szerinti, hatásos vegyületek orális úton (szájon át) adagolhatok közömbös hígítószerben vagy étkezési szempontból elfogadható vivőanyagban. Az orális adagolás céljára a hatóanyagok elhelyezhetők zselatin-kapszulákban vagy tablettákká présclhctfík. Orális, terápiás adagolás céljára az említett vegyületek társíthatok vivőanyagokkal, és tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik és ezekhez hasonló készítmények alakjában forinulázhatók. E készítményeknek legalább 0,5% hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban az adott gyógyszerforma szerint váltakozhat, és előnyös módon az adagolási cgységformának körülbelül 4-75 súlyszázalékát teheti ki. Egy ilyen készítményben jelenlévő hatóanyag mennyisége annyi, hogy alkalmas dózist képezzen. A találmány szerinti előnyös kompozíciókat és készítményeket úgy készítünk, hogy az orális adagolási cgységrorma 1,0- 300 mg hatóanyagot tartalmazzon. A tabletták, pilulák, kapszulák, és ezekhez hasonló gyógyszerformák a következő alkatrészeket is tartalmazhatják: kötőanyagot, amilyen például a mikrokristályos cellulóz, tragakantmézga vagy zselatin; töltőanyagot, amilyen például a keményítő vagy laktóz; tabletta-dezintegriiló (a tabletta szétesését elősegítő) anyagot, amilyen például az alginsav, Primogel, gabonakeményítő, és ezekhez hasonló anyagok; kenőanyagot, amilyen például a magnéziumsztearát vagy Sterotes; csúsztatószert, amilyen például a kolloid szilícium-dioxid; édesítőszert, amilyen például a nádcukor, szacharin; továbbá ízesítőszert, amilyen például a mentaolaj, szalicilsav-metilészter vagy narancs-aroma. Ha az adagolási egységforma kapszula, akkor ez a fentebb említett anyagokon kívül cseppfolyós vivőanyagot, így például zsírszerű olajat is tartalmazhat. Más adagolási egységformák további más anyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai formáját, ilyenek például a bevonatok. így például a tabletták és pilulák bevonhatók cukorral, sellakkal vagy más, olyan védőbevonattal, amelyek csak a bélben oldódnak fel. Egy szirup a hatóanyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként nádcukrot és bizonyos konzerválószercket, festékeket, továbbá színező és ízesítő anyagokat. A különböző készítmények (gyógyszerformák) kialakításához használt anyagoknak gyógyszerészeti szempontból tisztáknak, és az alkalmazott mennyiségekben toxieitás-menteseknek kell lenniük. Parenterális, terápiás adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat oldatokba vagy szuszpeuziókba foglaljuk. E készítményeknek legalább 0,1% fentebb említett hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban váltakozhat körülbelül 0,5—50 súlyszázalék határok között. E készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy a megfelelő dózis jelen legyen. A találmány szerinti, előnyös kompzíclókat, és készítményeket ügy állítjuk elő,-hogy a parenterális adagolási egység 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmazzon. Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatják továbbá a következő alkatrészeket is: steril hígító5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
