191086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[3-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-propil]-4-gidroxi-4-fenil-piperidinek előállítására
9 191 086 10 szert, így például injekciós célra alkalmas vizet, sóoldatot, rögzített olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb, szintetikus oldószereket, baktériumellenes anyagokat, így például benzil-alkoholt vagy metil-parabent (4-hidroxibenzoesav-metilésztert); antioxidánsokat, így például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, amilyen például az etilén-diamintetraecetsav; pufferanyagokat, így például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat; továbbá az izotónia beállítása céljára alkalmas anyagokat, például nátriumkloridot vagy dexlrózt. A parcntcrális készítményt üvegből vagy ' műanyagból készült ampullákban, hordozható fecskendőkben vagy több dózist tartalmazó fiolákba helyezhetjük el. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-[3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- hídroxi-4-fenil-piperidin előállítása 50 ml száraz dimetil-formamidhoz 6,0 g 4-hidroxi- 4-fenil-piperidint, 8,0 g 3-(3-klór-propil)-6-fiuor-l,2- benzizoxazolt, 13,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt adunk. Az elegyet 1 órán át 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 percen át 100 ml vízzel keverjük, majd éter ésetilacetát keverékével extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk vízzel, utána telített nátrium-kloridoldattal, majd vízmentes magnéziumszulfáton inegszárítjuk. Szűrés után az oldószereket lepároljuk, és a maradékot alaposan átdolgozzuk éterrel. így 3,0 g címbeli terméket kapunk (hozam 25%), op.: 133 — 137 °C. Elemzés céljára az anyagot kétszer átkristályosítjuk éterből, op.: 138—139 °C. Elemzés: C21H23FN202 számított: C 71,16; H 6,54; N7,91%. talált: C 71,34; H6,51; N7,66%. 2. példa l-[3-(6-Fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4- ; hidroxi-4-(3-klór-fenil)-piperidin-hidrogénklorid előállítása 1,2 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-di'bróin-etán és 30 ml éter szuszpenziójához 8,7 g: 3-bróm-klór-benzol és 20 ml éter oldatát adjuk olyan ' ütemben, hogy az elegy állandó forrásban maradjon. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 ml tetrahidro-furánnal hígítjuk, majd lassú iramban hozzáadjuk 6,3 g l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-piperidon és 30 ml tetrahidro-furán oldatát. Egy óra múlva az elegyet éterrel hígítjuk, 400 nil telített ammónium-klorid oldatba öntjük, és éténél extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, utána telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magtléziuni-szulfáton szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű lepárlási maradékot éteres hidrogénklorid-oldattal kezelve 8,5 g címbeli hidrogénkloridot kapunk (hozam 88%), op.: 170-172 °C. Elemzés céljára a hidrokloridot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk, op.: 188-189 °C. Elemzés: C21H22CIFN202 HCl számított: 0 59,30; 115,45%; talált: 0 59,52; H 5,56%. 3. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4- klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin előállítása 30 ml száraz dimetil-formamidhoz 3,0 g 4-(4-klórfcnil-4-liidroxi-piperidiiit, 2.99 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-i ,2-benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogénkarbonátot és egy kálium-jodid kristályt adunk. Az elegyet 1 órán át 90 °C-on keverjük, majd bepároljuk. Az olajszerű lepárlási maradékot 100 ml vízzel 5 percen át kevetjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot kétszer mossuk vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal, és utána vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletet bepároljuk, és a maradékot éterből átkristályosítjuk. fgy 3,6 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 142—145 °C. Elemzés céljára ezt az anyagot éterből átkristályosítjuk, op.: 148—150 °C. Elemzés: C21H22CIFN202 számított: C 64,86; 115,70; N 7,21 %. talált: € 64,75; H 5,64; N 7,15%. 4. példa l-(3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4- íluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin előállítása 1,1 g magnézium-forgács, néhány csepp 1,2-dibróni-etán és 30 ml éter szuszpenziójához 7,9 g 4-bróni-fluor-benzol és 20 ml éter oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy állandó forrásban maradjon (visszafolyós hűtő alatt). Az adagolás befejezése után az elegyet lassan felhígítjuk 30 ml tetrahidro-furán hozzáadásával, majd lassú iramban hozzáadagoljuk 5 g l-[3-(6-fluor-l ,2-bcnzizoxazol-3-il)propilj-4-piperidon és 30 ml tctraliidro-íürán oldatát. Egy óra eltelte után a keveréket éterrel hígítjuk, 400 ml telített ammóniunvklorid oldatba öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, kétszer mossuk vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal és utána vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrlelet betöményítjük. A maradékot hexán és éter elegyéből átkristályosítva 3,6 g címbeli vegyületet kapunk (hozam 54%), op.: 100—101 °C. Elemzés: C21H22F2N202 számított: C 67,72; H5,95%. talált: €67,88; H 5,67%. 5 10 15 20 25 30 .35 40 45 50 55 60 65 6
