191084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzotiofének előállítására
7 191 084 8 intermedier nagy része még átalakulatlan, ezért újabb 0,81 ml etándiolt adunk az elegyhez, és azt egy óráig keverjük. Ezután 25 ml száraz tetrahidrofuránt, 5 ml 20%-os sósavat és 25 ml vizet adunk az elegyhez. A terméket a 2. példa szerinti eljárással izoláljuk. 2,70 g anyagot kapunk, amit vékonyrétegkromatográfia segítségével azonosítunk. Azonos az 1. példa termékévei. 5. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fcnil)-3-/4-(2-pipcridino-ctoxi)benzoil/-benzo[b] tiofén-hidroklorid Az eljárás az alumínium-klorid beadagolásáig a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően végezzük. A reakcióelegyet ezután 1,5 óráig keverjük, 1,13 g nátriumbromidot és 0,81 ml etántiolt adunk hozzá, majd további 1,25 óráig keverjük. A reakciót ezután a 2. példában leírt módon tetrahidrofurán, sósav és víz beadagolással megszakítjuk, és a terméket izoláljuk. 2,5 g nyersterméket kapunk, ami vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint azonos az 1. példa termékével. 6. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-ferril)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)benzoil/-benzo[b] tiofén-hidroklorid A példa szerinti eljárást az 5. példa eljárásával azonos módon hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy a nátrium-bromid helyett 0,64 g nátrium-kloridot alkalmaztunk. Az ugyancsak a fentivel azonos feldolgozás eredményeképpen 2,16 g nyersterméket kapunk, ami vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján azonos az 1. példa termékével. 7. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofén-hidroklorid 2,85 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból az 1. példa eljárása szerint savkloridot készítünk. A tionil-klorid feleslegét és az oldószer nagy részét kidesztilláljuk a reakcióelegyből, és a maradékhoz szobahőmérsékleten 80 ml diklórinetánt, 2,7 g 6-metoxi-2- (4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofént, és 10 g alumíniumkloridot adunk. A keveréket 45 percig keverjük, ezután 7,5 ml etántiolt adunk hozzá, és további 45 percig keverjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml metanolt, 35 ml tetrahidrofuránt, 20 ml 20%-os sósavat, 40 ml vizet, és 50 ml dietil-étert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és dictil-étérrel, 80°C-on vákuumban szárítjuk, és így 4,36 g nyersterméket kapunk. A termék 1 g-ját 10 ml forró metanolban oldjuk,- leszűrjük, és a szűrletet 5 ml-re töményítjük. 10 ml dietil-étert adunk lassan, hűtés közben hozzá. A kiváló kristályokat leszűrjük, mossuk dietil-éterrel, vákuumban 100 °C-on szárítjuk és 0,9 g tisztított terméket kapunk. Op.: 226-227 °C, NMR (90 MHz, DMSO-d6 oldatban): 1,9 (4H, m, N/CH2C//2/2); 3,0-3,7 (6H, m, C//2N/C/f2CH2/2); 4,3-4,5 (2H, m, OCH2CH2); 6,6-7,8 (11H, m, aromás); 9,87-9,88 (2H, m OH). 8. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)benzoil/benzo [b] tiofén-hidroklorid Az 1. példa eljárása szerint 1,5 g 4-(2-piperidinoctoxi)-benzocsav-hidrokloridot savkloriddá alakítunk, a feleslegben lévő illékony komponenseket vákuumban kidesztilláljuk a reakcióelegyből, és a savkloridhoz szobahőmérsékleten 1,35 g 6-metoxi-2-(metoxi-fenil)-benzo[b]tiofént, 30 ml diklórmetánt, és 5 g alumíniutn-kloridot adunk. A keveréket 90 percig keverjük, majd 3,1 g dietil-szulfidot adunk hozzá. További 20 perc keverés után az elegyet 10 °C-ra hűtjük, és 25 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ezután 25—30 °C-ra melegítjük, és 5 ml 20%-os sósavat, valamint 25 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 35 °C-ra melegítjük,lehűtjük, és 1 éjszakán át keverjük. Ezután a kivált csapadékot leszűrjük, a csapadékot 60 ml vízzel és 30 ml dietil-éterrel mossuk a szűrön. A terméket vákuumban szárítjuk, és így 2,65 g elég szennyezett terméket kapunk. Op.: 204 °C (bomlik), amit NMR spektrum és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat segítségével azonosítottunk. Az 1. példa termékével azonos. 9. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)benzoil/-benzo[b] tiofén-hidroklorid A példa szerinti eljárást a 8. példa eljárásának megfelelően hajtjuk végre azzal a különbséggel, hogy csak 1,6 ml dimelil-szulfidot használunk, és a keveréket a dimetil-szulfid beadagolása után szobahőmérsékleten 75 percig keveijük. A reakcióelegy feldolgozása is a 8, példa szerint történik. 2,54 g kívánt nyersterméket kapunk,op.: 207°C (bomlik), ami lényegében az 1. példa termékével azonos, NMR és vékonyrélcgkromatográfiás vizsgálatok alapján. 10. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)benzoil/-benzo[b] tiofén-hidroklorid A 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, azzal a különbséggel, hogy a dimetil-szulfid helyett 7,5 g metionint alkalmazunk, és ennek beadagolása után a reakcióelegyet 45 percig keverjük a feldolgozás előtt. A feldolgozás 20 ml tetrahidrofurán, 5 ml 20% sósav, és 20 ml víz beadagolásával történik. A keveréket egy ideig keverjük, és az oldattá válik. Ennek vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a demetilezés nem teljes. A kiindulási anyag nagy része a két lehetséges monométil forma egyike vagy másika, és ez van a kívánt termékkel keverékben, ami egyébként vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az 1. példa termékével azonos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
