191084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzotiofének előállítására
9 191 084 10 11. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,5 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid, 20 ml klór benzol, 3 ml tionil-klorid és 2 csepp dimetilformamid keverékét keverés közben 75 79 °C-on tartjuk két óráig a megfelelő savklorid kialakítása céljából. Ezután a reakcióelegyet vákuum alá helyezzük, míg a hőmérséklet 65 °C-ra vissza nem esik. Ezután a desztillációt addig folytatjuk, míg a fejhőmérséklet eléri a 90 °C-ot. A rcakcióclcgylicz 20 ml klór-benzolt adunk és a keveréket újra desztilláljuk a 90 °C-os fejhőmérséklet eléréséig. Ezután lehűtjük, 15 ml diklór-metánt, 13,5 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofént, 5 g alumínium-kloridot és további 15 ml diklórmetánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 27—29 °C-on 90 percig keverjük, majd 1,6 ml etándiolt adunk hozzá. A keveréket hűtés közben 35 °C-on, vagy az alatt 30 percig keverjük, majd a 8. példa eljárásának megfelelően feldolgozzuk, azzal a különbséggel, hogy csak 18 ml tetrahidrofuránt és vizet alkalmazunk. A reakcióbam 2,6 g kívánt nyersterméket kapunk; op.-ja 217 °C, ami NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint az 1. példa termékével azonos. 12. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid All. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el, azzal a kivétellel, hogy 1,8 ml etántiolt alkalmazunk, és a következő eltérő feldolgozási módot alkalmazzuk. Az etándiolt beadagolása után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 4 ml metanolt adunk hozzá. Ez erős gázfejlődést eredményez és a hőmérséklet emelkedik, még hűtés mellett is 30 °C-ig. Ezután 6 ml további metanolt, majd 5 ml 20%-os sósavat, és 18 ml vizet adunk az elegy - hez. Eközben a hőmérsékletet 25 °C-on tartjuk. A keveréket 30 percig keverjük, leszűrjük. A csapadékot kétszer 25 ml vízzel, kétszer 25 ml dietil-éterrel mossuk. A csapadékot megszárítjuk, és 2,55 g nyersterméket kapunk, op.: 219 °C, bomlik, azonos az 1. példa termékével, mint ezt NMR és vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok mutatják. 13. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenii)-3-[4-(2-hexametilénimino-etoxi)-benzoil]-bcnzo[b]tiofén-hidroklorid All. példa eljárása szerint 1,6 g (4-(2-hexametilénimino)-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot savkloriddá alakítunk, a felesleges illékony komponenseket is a 11. példa eljárása szerint távolítjuk el. A savkloridhoz 30 ml diklór-metánt, 5 g alumínium-kloridot és 1,35 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fcnil)-bcnzo[bJtiofént adunk. A keveréket 90 percig 27 29 °C-on keverjük, majd lehűtjük. 1,8 ml etántiolt adunk hozzá, és az elegyet 30 percig 32-34 °C-on keverjük. Ezután lehűtjük, és 18 ml tetrahidrofuránt, 5 ml 20%-os sósavat, 18 ml vizet adunk hozzá. A keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten kevert I jük, a kivált csapadékot leszűrjük, A csapadékot a fenti példa szerint mossuk, szárítjuk, és 2,4 g nyersterméket kapunk. A terméket metanolból kristályosítjuk, vákuumban szárítjuk, 0,94 g kívánt terméket kapunk; op.: 220 °C, bomlik. Tömegspektroszkópiás vizsgálat szerint a molekulaion 487, ami megfelel a várt szerkezetnek. 14. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-dimetil-aminoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidrok!orid 1,3 g 4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoesav-hidroklorid, 2,5 ml tionil-klorid, 20 ml klór-benzol, és egy csepp dimetilformamid elegyét 74—79 °C-ra melegítjük, és 3 óráig keverjük, a felesleges tionil-kloridot a 9. példa eljárása szerint ledesztilláljuk. A keveréket lehűtjük, 30 ml diklór-metánt, 5 g alumínium-kloridot és 1,35 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b] tiofént adunk hozzá. A keveréket 27-29 °C-on 90 percig keverjük, és ezután lehűtjük. Ezután 1,8 ml etántiolt adunk hozzá, majd 32—34 °C-on 30 percig keverjük. A 13. példa eljárása szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet, és 2,0 g kívánt nyersterméket kapunk. A terméket 1% víztartalmú metanolból kristályosítjuk, és 1,3 g tisztított terméket kapunk. Op.: 136 °C, bomlik, a tömegspektroszkópiai vizsgálat szerint a molekulaion értéke 433, ami igazolja a termék szerkezetét. 15. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fcnil)-3-[4-(2-pirrolidino-etoxi)bcnzoil]-benzo[b]tiofén hidroklorid 5,71 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid, 10 ml tionil-klorid, 4 csepp dimetilformamid, és 80 ml klór-benzol elegyét 75—79 C-on 2 óráig keverjük, majd vákuumban addig melegítettük, míg a desztilláló feltét fejhőmérséklete a 90 °C-ot el nem érte. Ezután még 50 ml klór benzolt adunk hozzá, és a műveletet megismételjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és 120 ml diklórmetánt, 5,4 g 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tioféntés 20 g alumínium-kloridot adunk hozzá. A keveréket 90 percig 27—29 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és eközben 7,4 ml etántiolt adunk hozzá körülbelül 25 °C-on. Az elegyet 45 ^percig 32—34 °C-on keverjük, majd 100 ml tetrahidrofurán, 20 ml 20% sósav, és 100 ml víz hozzáadásával feldolgozzuk. A keveréket éjszakán át keverjük, leszűrjük, a csapadékot vízzel, kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk. A szárított termék 9,0 g, op.: 202 °C. A terméket metanolból átkristályosítjuk, és vákuumban szárítjuk. NMR analízis szerint a tennék csak körülbelül 0,5% metanolszennyezést tartalmaz, és azononos a 7. példa termékével. 16. példa 6-lndroxi-2-(4-hidioxi-fenil)-3-l4-(2-pipcridino-ctoxi)benzoilj-benzolbjtiofén hidroklorid tisztítása A 11. példa termékeként kapott 200 g 6-hidroxi-2-(4- hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
