191084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzotiofének előállítására
] 191 084 2 A találmány szerinti új eljárás a gyógyszerészet körébe tartozó 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-amino-etoxi)benzoil]-benzo[b]tiofének előállítására szolgál. A szintézis során a találmány szerinti eljárásban a hidroxil csoportok védőcsoportjaként metil-csoportot alkalmazunk, és a termékeket kiváló termeléssel állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás során az (1) általános képletéi dihidroxi vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomszámű alkil-csoport, vagy együttesen 4—6 szénatomszámú polimetiléncsoport, ~CH2CII(CH3)CII2CH2-csoport, (Cl 12)20(CI12) csoport, állítjuk élő, oly módon, hogy a (1) általános képlett! vegyületeket alumínium-klorid vagy alumíniumbromid jelenlétében a (III) általános képle tű, ahol R4 jelentése klóratom vagy brómatom, acilező ágenssel acilezzük és a kapott vegyületet az acilezési reakcióelegyben kéntartalmú vegyüiettel reagáltatjuk, ami vagy metionin vagy a (IV) általános képlctű vegyület, ahol X jelentése hidrogénatom vagy nem elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, Y jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen 4—6 szénatomszámú polimetiléncsoport, —CH2CH(CH3)CH2CH2-csoport, -(CH2)20(CH2)2-csoport, (II) képletű vegyületet alumínium-klorid vagy alumínium-bromid jelenlétében (III) általános képletű acilező ágenssel, ahol R4 jelentése klóratom vagy brómatom, történő acilezésével, és a reakcióelegy kéntartalmú vegyüiettel, ami metionin vagy (IV) általános képletű vegyület, ahol X jelentése hidrogénatom vagy nem elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, Y jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, való reagáltatásával állítjuk elő. A fenti általános képletekben az általános kifejezések a szokásos értelműek. Például az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, s-butilcsoport, t-butilcsoport és hasonlók. A 4-6 szénatomszámú polimetiléncsoport jelentése lehet tetrametiléncsoport, pentametiléncsoport és hexametiléncsoport. A nem elágazó 1—4 szénatomszámú alkilcsoport lehet metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és butilcsoport. Jones és Suarez 4 133 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása tartalmazza a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek többségét, és előállítási módszereiket is közli. A szabadalmi leírásban többek között fcnacil, halofenacil és alkil — így metil - védőcsoportokat is használtak. A demetilezést nátrium-hidriddel és etán-tiollal végezték, alacsony kitermeléssel, és a hasítás során még az amino-oldallánc is lehasad részben. A fentiekből következne, hogy a metilcsoportot nem célszerű védőcsoportként alkalmazni. Fujita és munkatársai aromás és alifás éterek demetilezésére alumíniuni-halogcnid-tiolokat alkalmaztak. Az általuk vizsgált vegyületek azonban igen stabilak voltak, emiatt Fujita munkájából inkább az következett, hogy az alumínium-halogenid-tiol reagens nem használható a jelen találmány szerinti eljárás tárgyát képező komplex polifunkciós vegyületek esetében. Fujita munkáit az alábbi folyóiratokban publikálta. Chemistry Letters, 97— 98 (1979); Tét. Lett., 5211-14 (1978); J. Org. Chem. 45, 4275-77(1980). A találmány szerinti eljárással megfelelő módszert dolgoztunk ki a metil-védett kiindulási anyagok acilezésére, dimetilezésére és így a kívánt dihidroxi vegyület előállítására. Tehát a találmány szerinti eljárás alapján az acilezési, és a dimetilezési reakciólépéseket egymásután; ugyanabban a reakcióelegyben hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás jobb megértése érdekében az alábbiakban közöljük az eljárással előállítható vegyületek reprezentatív példáit. 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-l4-(2-/dimetil-amino/etoxi)-benzoil]-benzo[b] tiofén; 3-Í4-(2-/etil-metil-amino/-etoxi)-benzoil]-6-hidroxi- 2-/4-hidroxi-fenil/-benzo [b] tiofén; 3-[4-(2-/ctil-izopropil-amino/-etoxi)-benzoil]-6-hidroxi- 2-/4-hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén; 3-[4-(2-/dibutil-amino/-etoxi)-benzoiI]-6-hidroxi-2-/4- hidroxi-fenil/-benzol b] tiofén; 3-[4-(2-/(l-metil-propiJ)-metil-amino/-etoxi)-benzoil]-6-ltidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén; 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-[4-(2-/3-meti!-pirrolidin/etoxi)-benzoil]-benzo[b] tiofén; 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fcnil/-3-[4-(2-/di-(2-mctil-propil)-amino/-etoxi)-benzoil]-benzo[bj tiofén; 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-[4-/2-pirrolidino-etoxi/benzoil]-benzo[b] tiofén; 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-[4-/2-piperidino-etoxi/benzoil]-benzo [b] tiofén ; 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-feniI/-3-[4-/2-morfolino-etoxi/benzoil]-benzo[b] tiofén; 3-[4-(2-hexametilénimino-etoxi/-benzoil]-6-hidroxi- 2-/4-hidroxi-fenil/-benzolb] tiofén. A találmány szerinti eljárás előnyös termékei, amelyekben R1 és R2 együttes jelentése tertametiléncsoport, pentametiléncsoport vagy — CH2CH(CH3)CH2CH2-csoport. A vegyületek ösztrogén, antiösztrogén és antiandrogén terápiában alkalmazhatók. Ennek megfelelően a kezelt szervezetek patológiás állapotában alkalmazhatók, amikor a belső elválasztású mirigyek rendellenes működése kapcsolatban van az ösztron, illetve az andron termeléssel. Ilyen esetek például az emlőrák, az emlő fibrióma, a prosztatarák, a jóindulatú prosztata túltengés. A 4 133 814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint egyes vegyületek alkalmasak rákellenes és fogamzásgátló szerként való alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállított 6-hidróxi-2- (4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-tiofén előnyös antiösztrogén, illetve antiandrogén alkalmazását Charles D. Jones Antiestrogenic and Antiandrogenic Benzothiophene című szabadalmi leírásban - melyet a jelen szabadalmi leírással azonos napon nyújtott be — részletesen ismerteti. Az emberi szervezetben alkalmazott dózisa a vegyületeknek eléggé változó. Megjegyzendő, hogy a dózist módosítani kell, amennyiben a vegyületeket laurcát savaddíciós só formájában alkalmazzuk, mert ebben az esetben a savkomponens a molekulasúly jelentős hányadát képviseli. A hatásos dózis értéke általában 0,05 mg/kg/nap - 50 mg/kg/nap érték között változhat. A dózis előnyösen 0,1 mg/kg/nap — 10 ing/kg/nap értékű, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
