191084. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett benzotiofének előállítására
3 191 084 4 legelőnyösebben 0,1 mg/kg/nap — 5 mg/kg/nap értékű. Természetesen gyakran célszerű a napi dózis részletekben, különböző napszakokban való bejuttatása. A vegyület adagolásának módja néni meghatározó szerepű. Általában étkezés során adhatók be, így orálisan beadható kiszerelésűek. Azonban egyaránt alkalmazhatók bőrön át (percután) vagy végbélkúp formájában is. A vcgyületekct gyógyszerészetileg elfogadható formában szerelik ki. Alkalmazhatók tabletta, rágható tabletta, kapszula, oldatok, emésztőszervekben felszívódó (parenterális) oldatok, pasztilla, kúp vagy szuszpenzió formájában. A kiszerelési formák a napi dózist vagy annak meghatározott részét tartalmazzák egy dózisegységben, ami lehet egy kapszula, tabletta vagy adott folyadékmennyiség. A kiszerelt formák 0,000006%—60% mennyíségnyi hatóanyagot tartalmazhatnak a dózis és a kiszerelési forma függvényében. A vegyületek aktivitása nem függ a kiszerelés formájától, illetve a kiszerelt formábani koncentrációjuktól, így a kiszerelési fonna a gazdaságosság és kényelmesség szempontjai alapján tetszés szerint megválasztható. A metilcsoporttal védett kiindulási anyagot az 1. előállításban leírt módszer szerint állítottuk elő. Az eljárás szerint 3-metoxi-tiofenolt és a-bróm-4-metoxi-acetofenont reagáltatunk egymással erős bázis jelenlétében, viszonylag alacsony hőmérsékleten és a-(3-metoxi-tiofenil)-4-metoxi-acetofenont kapunk, amit gyűrűzáró ágens, mint például polifoszforsav segítségével magas hőmérsékleten alakítunk a kívánt kiindulási anyaggá. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott acilezés Friedel—Crafts-féle acilezési eljárás, amit szokásos módon alumínium-klorid vagy alumínium-bromid, előnyösen -klorid, katalizátor jelenlétében hajtunk végre. Az acilczést közönségesen oldószerben hajtjuk végre és bármely, a reaktánsok által jelentősen nem támadott, szerves oldószer alkalmazható. Például alkalmas oldószer: a halogénezett oldószerek, mint diklór-metán, 1,2- diklór-etán, kloroform és hasonlók, aromás szénhidrogének, mint benzol, klór-benzol és hasonlók. Az alkalmazott oldószer előnyösen halogénezett oldószer, diklórmetán. Az acilezés körülményei között azt találták, hogy a toluol könnyen acileződik, ezért amennyiben az előző reakciólépések valamelyikében toluol oldószert alkalmazunk, azt a lehető legteljesebb mértékben el kell távolítani a reakcióelegyből, hogy a katalizátor veszteséget elkerüljük. Az acilezést —30 °C—150 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten, 15 °C—30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az acilező ágens a megfelelő benzoesav aktív formája, amiben R4 jelentése Jdóratom vagy brómatom. Előnyös acilező ágensek azok, amikben R4 jelentése klóratom. így a legelőnyösebb acilező ágensek a 4-(2- piperidino-etoxi)-benzoil-klorid, 4-(2-/3-metil-piperidjno/etoxi)-benzoil-klorid, és a 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoilklorid. A találmány tárgyát képező eljárást bemutató példákból kitűnik, hogy az acilező ágens előállítása a megfelelő karbonsav és tipikus klórozó rcaktáns, mint tlonil-klorid reakciójával történik. Ügyelni kell arra, hogy a savkloridból a tionil-klorid bármely alkalmazott feleslegét eltávolítsuk. Legelőnyösebben a savkloridot in situ készítjük, és a klórozó reaktáns feleslegét vákuumban kidesztilláljuk a reakcióelegyből. A benzotiofén és az acilező reagens sztöchiometrikus mennyiségének alkalmazása megfelelő. Amennyiben kívánatos, a reakció teljessé tételéhez bármelyik reaktáns kis feleslege alkalmazható. Az acilező katalizátor nagy feleslegének alkalmazása előnyös. Ez 2-12 mól egy mól termékre vonatkoztatva, előnyösen 5—10 mól. Az acilezési reakció gyors. Gazdaságosan rövid, 15 perctől néhány óráig terjedő reakcióidő alkalmazása nagy termeléssel eredményezi a kívánt terméket. Mint általában, az alacsonyabb reakció hőmérséklet alkalmazása hosszabb reakcióidő alkalmazását teszi szükségessé. Az acilezési reakció befejeződése után a demetilezési lépést a kénvegyület beadagolásával kezdjük meg. A kénvegyületek előnyösen alkiltiolok, mint metántiol, etántiol, legelőnyösebben izopropántiol, butántiol; dialkil-szulfidok, mint dictil-szulfid, butil-s-butil-szulfid, etil-propil-szulfid, butil-izopropil-szulfid, dimctil-szulfid, metil-etil-szulfid és hasonlók; tiofenol; metionin és alkilfenil-szulfidok, mint metil-fenil-szulfid, etil-fenil-szulfíd, butil-fenil-szulfid és hasonlók. A tapasztalatok szerint a demetilezési lépés akkor megy végbe legjobban, amikor jelentős feleslegű kénvegyületet, 4—10 mólt egy mól kiindulási benzotiofénre vonatkoztatva, alkalmazunk. A reakciólépést végrehajthatjuk, kevésbé jó eredménnyel ugyan, 2—3 mól kénvegyület egy mól kiindulási benzotiofénre vonatkoztatott mennyiségű reaktáns alkalmazásával is. Lehetséges a reakciólépés végrehajtása 2—3 mól kénvegyület egy mól kiindulási benzotiofén rcaktáns alkalmazásával, és ugyanakkor c hozam 1 3 mól alkálifém halogenid, mint nátrium-, kálium- vagy lítium-klorid, alkalmazása segítségével történő növelésével. (Niwa és munkatársai, Tét. Let. 22, 4239-40 (1981) hasonló hatását mutatták ki a nátrium-jodidnak.) A demetilezési reakciólépés szobahőmérsékleten jól végbemegy, és 15 °C—30 °C közötti reakcióhőmérséklet alkalmazása előnyös. Azonban a demetilezési reakció kivitelezhető —30 °C—50 °C közötti határon belül is, kívánt esetben. Ezen a hőmérséklethatáron belül rövid, egy óra körüli reakcióidő alkalmazása megfelelő. A terméket demetilezés után a szokásos izolálási eljárásokkal választjuk el. Az acilező katalizátor által képzett komplex megbontása érdekében vizet adunk a reakcióelegyhez, előnyösen erre a célra híg vizes sav alkalmazása is lehetséges. A termék sok esetben kicsapódik, vagy a szokásos eljárásokban alkalmazott szerves oldószerekkel extrahálható. A példákban az eljárást részletesen ismertetjük. Az eljárás termékét az amintartalmú vegyületek szintézisénél szokásos módon savaddíciós só formájában izolálhatjuk. Például a terméket szerves és szervetlen savakkal képzett savaddíciós só formájában is elkülöníthetjük. Ilyen savak lehetnek, a hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfonsavak, mint naftolszulfonsav, metánszulfonsav és toluolszulfonsav, kéusav, salétromsav, foszforsav, borkősav, pirokénsav.metnfoszforsav, borostyánkősav, hangyasav, ftálsav, tejsav és hasonlók, előnyösen hidrogénklorid, citromsav, benzoesav, maleinsav, ecetsav vagy propion-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
