191083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazinon-származékok előállítására
1 191 083 2 A találmány új 6-(morfolino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)piridazinon-származékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítménnyck előállítási eljárására vonatkozik. A 2 207 517 számú NSZK-beli közzétételi iratban többek között a fenilrészben, p-helyzetben valamely heterociklusos csoporttal helyettesített 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-származőkokíit ismertnek, amelyek magas vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek, és a 2 854 J91 számú NSZK-beli közzétételi iratban az alkilrészben polihalogénezett acíl-amino-csoporttal helyettesített 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-sz,ármazékokat ismertetnék, amelyek a thrombociták aggregációját gátolják, és vérnyomáscsökkentő hatásúak. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek, amelyek képletében R jelentése halogénatom, amino-, acetil-amino-, metil-, ciano-, vagy trifluormetilcsoport, és ezek tautomer formái kifejezetten antithrombózisos hatásúak. A halogénatomok elsősorban klór- vagy brómatomok, de lehetnek fluor- vagy jódatomok is. Az (1) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, így kifejezetten antithrombózisos hatásúak. Ez a hatásuk például tengerimalacokon ADP által indukált thrombocytopenia gátlása alapján [Thromboembolism, Edited by J. R. Michell & J. G. Doment, Academic Press, (1977), p. 36] körülbelül 30—300 mg/kg dózistartományban po. beadás esetén, Forssman-reakció alapján [Thrombosis, Haemostasis 42, 100 (1979)] körülbelül 100—300 mg/kg dózistartományban po. beadásnál és testen kívüli mellékáramlásban (shunt) patkánynál egy pamutfonalon való thrombusképződés akadályozása alapján [Methode analog Thrombosis, IHimostasis 12, 1 (1966)] körülbelül 5—50 mg/kg dózistaitományban po. beadás esetén, valamint ex vivo a hatóanyag 50-300 mg/kg dózistartományban előzetes orális alkalmazása után kollagén vagy arachidonsav által indukált vérlemezke-aggregáció gátlása alapján bizonyítható. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően kiválóan alkalmasak thrombózisos betegségek kezelésére és antithrombózisos gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók. Az alábbi találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek antithrombózisos hatását vizsgáltuk meg, és hasonlítottuk össze: I. 6-(4-morfolino-3-ciano-fenil)-4,5-dihidro- 3-(21I)-piridazinon; II. 6-(4-morfolino-3-acetamido-fenil)-4,5-dihidro- 3-(2H)-piridazinon; III. 6-(4-morfolino-3-amino-fenil)-4,5-dihidro- 3-(2H)-piridazinon; IV. 6-(4-morfolino-3-metil-fenil)-4,5-dihidro- 3-(2H)-piridazinon; V. 6-(4-morfolino-3-klór-fenil)-4,5-dihidro- 3-(2H)-piridazinon. Módszer A Forssman-rcakcióval indukált thromhocitnpctiia gátlása A kísérletben tengerimalacoknak Forssman antitesteket a vérlemezkék koncentrációjának meghatározása 2 előtt 3 perccel intravénásán beadtuk. A vizsgálandó vegyületeket a Forssman antitestek intravénás beadása előtt 60 perccel orálisan adagoltuk. A pozitív antithrombózisos hatást a Forssman antitestek beadása után a vizsgálandó vegyületek adagolása nélkül mért, és a vizsgálandó vegyületek adagolása után mért vérlemezke-koncentrációk szignifikáns különbségéből határoztuk meg. Eredmény Vegyületek száma R meta-hciyzetben lévő szubsztituens ED4o_6o (mg/kg p.o.) I.-CN 100 11. —NHCOCHj 100 III.-nh2 100 IV.-ch3 100 V.-Cl 300 Különösen értékesek a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben R klór- vagy brómatomot jelent. Elsősorban megemlítjük a 6-(4-morfolino-3-klór-fenil)-4,5-dihidio- 3(2H) piridazinont. További értékes (I) általános képletnek megfelelő vegyületek azok, amelyekben R amino-, acetil-amino- vagy ciánocsoportot jelent. A továbbiakban ezek közül megemlítjük, mint különösen értékes származékokat a 6-(3-amino-4-morfoIino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont, a 6-(3-acetamido-4-morfolinofenií)-4,5-dihidro-3(2H).piridazinont, és a 6-(3-ciano-4-f morfolino-fenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont. Az <J) általános képletű új pirida/.inon-származékokat ismert módszerek szerint állítjuk elő. Egy eljárás szerint úgy kapunk (I) általános képletű új vegyületeket, hogy valamely (II) általános képletű ketokai bonsavat vagy egy reakcióképes származékot hidrazinnal reagáltatunk. Előnyösen hidrát-formában lévő hidrazint használunk, amely feleslegben alkalmazva egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. Célszerűbb azonban, ha külön oldószert is adagolunk. Közömbös oldószerekként alkalmasak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izoamilalkohol, glikolok és ezek éterei, így az etilénglikol, dietilénglikol, etilcnglikolmonometil- vagy -monoetiléter (mctilglikol vagy ctilglikol), továbbá egyéb éterek, különösen vízoldható éterek, így a tetrahidrofurán, dioxán vagy az etilénglikoldimetiléter (diglim); továbbá a víz valamint ilyen oldószerek elegye, különösen vízzel alkotott elegyeik, például a vizes etanol. A reakcióhőmérsékletek célszerűen körülbelül 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 60 "C és 80 °C közötti, hőmérséklet-tartományban vannak. A (F) általános képletű ketokarbonsavak reakcióképes származékai közül alkalmasak például az észterek, különösen a rövidszénláncú alkilészterek, így a metilvagy etilészter. Alkalmazhatók továbbá a (II) általános képletű savak savamidjni és savhnlogcnidjci, különösen a savkloridok vagy a savbromidok. A (II) általános képletű karbonsavak további alkalmas reakcióképes származékai a reakció folyamán in situ képezhetők. Ide tartoznak például az Rj—C(=N—NH2)—CH2—CH2—COOH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
