191076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fluor-3-[3-(1-heterociklo)-propil]-1,2-benzoxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 191 076 8 I. táblázat (folytatása) Fájdalomcsillapító hatás ED50 (mg/kg) 4-(3,4-diklór-fenoxi)-i piperidin-hidroklorid 1 4-acctil-[l-(3-fluor-l,2- bcnzizoxazol-3-il)-propil]- 4-fe nil-piperi din-hidro-49% 20 mg/kg-nál klorid 46% 20 mg/kg-nál propoxifen 3,9 pentazocin 1,3 A fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a találmány szerinti 6-fluor-3-[3-hcterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazolszármazékot orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk naponta 0,01 — 100 mg/kg testsúly mennyiségben. A különösen hatásos mennyiség naponta mintegy 10 mg/kg testsúly. A betegnek megfelelő adagolást az egyedi eset figyelembevételével a szakember állapítja meg. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, melyek találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok emlősök vérnyomását is csökkentik, így vérnyomáscsökkentő hatásúak. A vérnyomáscsökkentő hatást spontán magas vérnyomású patkányokon a farokvéna-leszorításos módszerrel határozzuk meg A. Schwartz, Ed. „Methods in Pharmacology” 1, 135, Appleton-Century-Crofts, New York, N. Y. (1971), irodalmi helyen leírt eljárása szerint. Ebben a vizsgálatban 5 patkányból álló csoportnak 3 napon át orálisan adagoljuk a hatóanyagokat. A kontroli-csoport ugyancsak 5 tagú. Az adagolást követő harmadik napon mérjük a vérnyomáscsökkenést. A vérnyomáscsökkentő hatást a fő artériás vérnyomás csökkenésében (Hgmm) fejezzük ki. Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt a II. táblázatban adunk meg. II táblázat Vegyület Adagolás (mg/kg, testsúly) Vérnyomáscsökkenés (Hgmm) 1 -[3-(6-fluor-1,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]piperidin-hidroklorid 50 30 4-benzamido-1 -[3 (6-fluor- 1,2-benzizoxazol-3-il)propilj-piperidin 50 44 l-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(3-fenil-propil)-piperidinhidroklorid 50 40 1 -[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-metil-pipcridin 50 59 4-benzil-1 -[3-(6-fluorl,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperidin-hidroklorid 50 71 II. táblázat (folytatása) Adagolás Vérnyomás-Vegyület (mg/kg, csökkenés testsúly) (Hgmm) 4-(4-klór-fenoxi)-l-[3-(6- fluor-1,2-henzÍ7.oxazol-3-il)propil]-pipcridin-hidroklorid 50 39 1 -[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-[4-(trifiuor-mctil)-fcnoxi]piperidin-hidroklorid 50 35 guanetidin 50 20 A vérnyomáscsökkentő hatás elérésének céljából a lalálmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-1,2-benzizoxazol-származékokat orálisan, parenterálisan vagy intravénásán naponta 0,01—50 mg/kg testsúly mennyiségben adagoljuk a betegnek. A különösen előnyös adagolási mennyiség naponta mintegy 25 mg/kg testsúly. A betegnek megfelelő adagolást az egyedi eset figyelembevételével a szakember állapítja meg. A megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, melyek találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti 6-fluor-3-[3-(l-heterociklo)-propil]-l,2-benzizoxazol-származékok a pszichózis kezelésére is alkalmasak, ezt emlősökben az apomorfin által indukált kapaszkodást blokkoló képességükkel mutatjuk be (P. Protais et al. Psycliopharmacol. 50, 1 (1976) és B. Costall Eur. J. Pharmacol. 50, 39(1978)]. A vizsgálatban CK-1 hím egereket (23—27 g súlyúak) alkalmazunk, a vizsgálatot standard laboratóriumi körülmények között végezzük. Az egereket egyenként dróthálóból készített ketrecbe (10 cmXlO cmX25 cm) helyezzük, és egy órán át hagyjuk, hogy megszokják, és megismeijék a környezetet. Ezután 1,5 mg/kg apomorfint injektálunk szubkután az egerekbe. Ez az adag minden egérben 30 percen át kapaszkodást vált ki. Az antipszichotikus hatásra vizsgált vegyületeket az apomorfin adagolása után 30 perccel adagoljuk intraperitoneálisan 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban. A kapaszkodás kiértékelésére háromszor pontozzuk az eredményeket, 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadagolása után a következő skála szerint: Kapaszkodási viselkedés Pont 4 mancs a földön (nincs kapaszkodás) 0 2 mancs a falon (ágaskodás) 1 4 mancs a falon (teljes kapaszkodás) 2 Azokat az egereket, amelyek az apomorfin adagolása előtt is kapaszkodnak, figyelmen kívül hagyjuk a vizsgálatban. A teljesen kifejlett apomorfin által előidézett kapaszkodás esetén az állatok a ketrec falán lógnak általában mozdulatlanul, hosszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben a csak a mozgató ideg ingerlésével kiváltott kapaszkodás csak néhány másodpercig tort. A kapaszkodás kiértékelésénél kapott pontokat egerenként összegezzük (3 értékelés alapján legfeljebb 6 pont lehet egerenként), a kontroli-csoport (intraperitoneális hordozóanyag adagolás, szubkután apomorfin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
