191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 191 075 10 tablettává lehetnek sajtolva. Orális alkalmazásnál ; hatóanyagokat kötőanyagokkal keverhetjük össze, n jd a keveréket tablettákká, kapszulákká, elixírekké, ;.uszpenziókká, szirupokká, ostyákká vagy rágógun kká alakítjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5 súly % utóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyiség- az adagolási formától függően változhat és így a hatóan ugtartalom adagolási egységenként többnyire 4 és mint ,.y 75 sűiy% között lehet. Előnyösek azok a találnia iy szerinti, készítmények, amelyeknek egy adagolási egység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák és kapszulák a következő adalék anyagokat is ' tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, továbbá keményítőt, vagy laktózt, szétbomlástelősegítő anyagot, például alginsavat vagy búzakeményítőt, síkosítóanyagot, például kolloid szilícium-dioxidot, édesítő anyagot, például szacharózt vagy szacharint, ízjavító adalékot, például borsos mentát, metil-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha az adagolási forma kapszula, az cmlítclt anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot is, például valamilyen zsíros olajat is tartalmazhat. Egyéb adagolási formák az adagolási egység fizikai alakját módosító különböző anyagokat tartalmazhatnak, például bevonatként. A tabletták például cukorral, sellakkal vagy egyéb enterális bcvonóanyaggal lehetnek bevonva. A szirupok a hatóanyag mellett édesítő anyagként szacharózt, valamint bizonyos tartósítóanyagot, festéket, színezéket és ízjavító adalékokat tartalmazhatnak. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak kell lennie és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak. A parenterális készítményekben a hatóanyag oldat vagy szuszpenzió formájában lehet jelen. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége többnyire 0,5 és mintegy 50 súly% között változhat. A készítmények hatóanyagtartalma akkora, hogy megfelelő adagolási egységét kapjunk. A találmány szerinti parenterális adagolási egységek előnyösen 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok és a szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekcióknál alkalmazott vizet, sóoldatot, nem illő olajat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzil-alkoholt vagy mctil-parabént, antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátképző anyagot, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffert, például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, valamint a tónust beállító anyagokat, például nátriumkloridot vagy dextrózt. A parenterális készítmény ampullákban, egyszeri felhasználásra szánt fecskendőkben vagy üvegből vagy műanyagból készült több adagolási egységet tartalmazó fiolában helyezkedhet el. Az alábbi példák a találmányunkat mutatják be, anélkül, hogy bármilyen szempontból korlátoznák azt. 1. példa 1 -[3-(6-Fhior-1,2-bcn/.izoxa/.ol-3-il)-propilJ-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-dihidroklorid előállítására 30 ml száraz dimetil-fonnamidhoz hozzáadunk 2,9 g 4-(2-metoxi-fenil)-piperazint, 3,4 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-1,2-benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A kapott reakcióelegyet 2 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X), telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, az oldatot olajjá pároljuk be. Az olajat feloldjuk éterben, majd éteres sósav-oldattal kezeljük és így előállítjuk a sót. A sót etil-acetát/metanol/étcr clcgyéből átkristályosítjuk. így 2,8 g (42%) terméket kapunk, op.: 208—210 °C (bomlás közben). Elemanalízis a C2iH24FN30 • 2 HC1 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 57,02 5,93 9,50 kapott: 57,11 6,05 9,33 2. példa l-[2-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-fenil-piperazin-oxalát előállítása 35 ml száraz dimetil-formamidhoz hozzáadunk 1,6 g 4 fenil-pipcrazint, 2,1 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 8,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt. A reakcióelegyet 3 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük keverés közben. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml vízzel keverjük 5 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott anyagot szűrjük és az oldatot éteres oxálsavval kezelve a cím szerinti termékké alakítjuk. Így 4 g (70%) terméket kapunk. A kapott anyagot etil-acetát/metanol/éter clcgyéből kétszer átkristályosítjuk, így az analitikai vizsgálatban felhasznált mintát kapjuk, op.: 188—190 °C (bomlás). Elemanalízis a C20H22FN3O - (C02H)2 Összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 61,53 5,63 9,79 kapott: 61,14 5,52 9,85 3. példa l-[3-(6-FIuor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4-fluor-fcni!)-piperazin-oxalát előállítása 5,0 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolból, . 4,0 g l-(4-fluor-fenil)-piperazinból, 10 g kálium-karbonátból és néhány kálium-jodid kristályból 70 ml dimetilformamidban készített reakcióelegyet 4,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be, ezt vízzel keverjük és clil-acclál/étcr clcgyévcl ex Imitáljuk. A szerves extraktumokat vízzel (2X) és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztít-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
