191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 191 075 12 juk (szilikagél, tetrahidrofurán) és így olajat kapunk. Az olajat oxálsavval kezeljük, így 4,5 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol elegyéből, így az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát kapjuk, op.: 186-187 °C (bomlás). Elemanalízis a C20H21F2N3O (C02H)2 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 59,05 5,18 9,39 kapott: 58,83 5,15 9,37 4. példa 4-(2-Klôr-lcnil)-l-|3-(6-fluor-l ,2-bcnzizoxazol-3-il)-propilj-piperazin-ludroklorid cló'állílása 40 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 5,0 g l-(2- klór-fenil)-piperazin-hidroklorid-hidrátot, 6,4 g 3-(3-klórpropil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 10 g őrölt káliumkarbonátot és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 2 órán át 90 C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. A kapott olajat 5 percig 100 ml vízzel keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, az oldatot étcrcs sósav-oldallal pH = I érlékig megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. így 5,7 g (70%) terméket kapunk, op.: 195 °C (bomlás). Az így kapott anyagot kétszer átkristályosítjuk etilacetát/metanol (5 :1) elegyéből, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 228 °C (bomlás). Elemanalízis a C20H21 C1FN30 • HC1 összegképlet alapján C(%) H(%) N (%) Cl(%) számított: 58,54 5,41 10,24 17,28 kapott: 58,58 5,37 10,13 17,04 5. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-hidroklorid előállítása 6,5 g 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazo)ból, 5,8 g N-(a,a,a-trifluor-m-toliI)-pipcrazinból, 7,0g káliumkarbonátból és néhány kálium-jodid kristályból 80 ml dimetil-formamidban készített reakcióelegyet 7 órán át 70—75 C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat összekeverjük vízzel, és éter/etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel (2X) és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat éteres sósav-oldattal sóvá alakítjuk. A sót etil-acetát/métanol elegyéből átkristályosítjuk, így 4 g (35%) terméket kapunk, op.: 208-209 °C. Elemanalízis a C2jH21F4N30 • HC1 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) számított: 56,82 5,00 9,47 kapott: 56,63 4,98 9,40 6. példa I-[3-(6-Fluor-l,2-bcnzizoxazol-3-il)-propil]-4-(2-metilfenil)-piperazin-oxalát előállítása 40 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 5,0 g 4-(2- metil-fenil)-piperazin-dihidrokloridot, 6,4 g 3-(3-klórpropil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 10,0 g őrölt káliumkarbonátot és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 10 percig 100 ml vízzel keverjük, majd éterrel extraliáljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, éteres oxrlsav-oldalot adunk hozzá, a kiváló csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. így 2,4 g (27%) terméket kapunk. Ezt kétszer átkristályosítjuk etil-acetát/metanol/éter elegyéből, így kapjuk az analitikai vizsgálatban használt mir tát, op.: 177—179 °C. Ele nanalízis a C2iH24FN30 ■ (C02H)2 összegképlet alapján: C(%) H (%) N (%) számított: 62,29 5,91 9,48 kapott: 62,03 5,91 9,36 7. példa 1 -[3-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-oxalát előállítása 40 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 5,3 g 4-(3- meloxi-fenil)-pipcrazin-dihidrok!oridot, 6,4 g 3-(3-klórpropil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 10,0 g őrölt káliumkarbonátot és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük, szűrjük és olajjá pároljuk be. A kapott olajat 100 ml vízzel keverjük 10 percig, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel (2X) és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, étercs oxálsavoldatot adunk hozzá, a kapott csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk, így 3,8 g (41%) terméket kapunk. A kapott terméket etil-acetát/metanol/éter (10:1:5) elegyéből kétszer átkristályosítjuk, így kapjuk az analitikai vizsgálatban alkalmazott mintát, op.: 168 °C (bomlás). Elén analízis a C2iH24FN302 • (C02H)2 összegképlet alapján: C(%) H(%) N (%) számított: 60,12 5,70 9,15 kapott: 60,01 5,71 9,06 8. példa l-[3-(6-Fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]-4-(4- metoxi-fenil)-piperazin-oxalát előállítása 40 ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 4,3 g 3-(3- klór-propil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, 4,0g4-(4-metoxifenil)-piperazin-dihidrokloridot, 10,0 g őrölt káliumkarbonátot és 0,01 g kálium-jodidot. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
