191075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)propil]-piperazin- és piperidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197 075 8 sának hatására ismételten mozgászavar lép fel. Ekkor a majmokat elkülönítjük a vizsgálati csoportból és orálisan különböző összeíráson Utó vegyületet és találmány szerinti vegyületet adagolunk, hogy lássuk, a vegyületek megszüntetik-e valamelyik izom hibás működését. A vizsgálat napján a hatóanyagokat orális intubációval adagoljuk a vizsgálat megkezdése előtt 1,0 cm3/kg testsúly mennyiségben. A vegyületeket desztillált vízben oldjuk, vagy egy csepp Tween-80/10 cm3 oldat adagolásával szuszpendáljuk. Az adagolás befejezése után a majmokat elszigetelt szobában lévő vizsgálati kamrákba helyezzük. Az adagolás után 2, 4 és 6 órával figyelj ük a majmoknál tapasztalható mozgászavart. A következő speciális mozgászavarokat értékeljük: 1. Körözés — a majom gyorsan köröz a ketrec alján. 2. Békaügetés — a majom ülő helyzetben karjait összefonva, szorosan az oldalához szorítva sétál. 3. Végtagnyújtás - egy vagy több végtag abnormális, hosszan tartó kinyújtása, hasonló a nyújtózkodáshoz, de hosszabb ideig tart. 4. Tolás — a majom a fejével vagy testével tolja a ketrec falát, általában egy köröző periódus végén. 5. Vonaglás — az egész test lassú, votiugló mozgása, általában körözési folyamat végén. 6. Száj-mozgászavar — rágás, harapás és a nyelv abnormális kinyújtása. A vizsgálat alatt a majom általában a fenti rendellenességek több fajtáját mutatja fel, de ha csak a felsorolt tünetek egyikét is tapasztaljuk, a majom pozitív E.P.S. pontot kap. A szimptomák jellemzésére az alábbi pontozási rendszert alkalmazzuk. Pontozási index majmok EPS-vizsgálatában (mozgászavarok). Körözés: — 5 vagy több fordulat alatt (30 másodperc alatt) egyszeri előfordulás; — 2-4 előfordulás, ezek között egy olyan előfordulás, amely 30 másodpercnél tovább tart, de 1,5 percnél rövidebb; — 5 vagy több előfordulás 30 másodperc alatt, mindegyik, vagy egy előfordulás 1,5 percnél hosszabb ideig tart; Békaügetés: — egy előfordulás 5 másodperc alatt; — 2-4 előfordulás, mindegyik 5 másodperc és 1,5 perc közötti ideig tart; — 5 előfordulás, vagy 1 előfordulás, amely 1,5 percnél hosszabb ideig tart; Végtagnyújtás: — 1-2 előfordulás 10 másodperc alatt; — 3—5 előfordulás, amelyek 10 másodperc és 2 perc közötti ideig tartanak; — 6 vagy több előfordulás vagy 1 előfordulás, amely 2 percnél tovább tart; Tolás/vonaglás: - 1—2 előfordulás, mindegyik 5 másodpercnél rövidebb ideig tart; — 3—5 előfordulás, mindegyik 5-30 másodpercig tart; — 6 előfordulás vagy 1 előfordulás, amely 30 másodpercnél hosszabb ideig tart. A találmány szerinti l-[(l,2-benzizoxazol-3-il)-propil]piperazin-származékok rendkívül nagy szimptomatológiáját az alábbi V. táblázat adatai bizonyítják. V. táblázat Vegyület Adagolás (mg/kg, testsúly) Mozgászavarra utaló tüneteket mutató majmok %-a I 3-(6-íluor-l,2-heiiziz:xa?:oi-3-il)-propil]-4-[2- c> ol benzimidazolinil]p( reridin-hidroklorid 3,5* 0 5,0 0 10,0 66 ]• 3-f6-fluor-l,2-benziz :xazol-3-il)-propil]-4-(2- n etoxi-fenil)-piperazindihidroklorid 0,3* 0 0,6 100 1,0 100 lialoperidol 0,625 33 1,3* 100 tioridazin 3,5* 100 7,0 100 *ED50-értéka Sidam Avoidance Paradigm szerint selyemmajmokban. Az antipszihotikus hatás eléréséhez a találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk 0,01-50 mg/kg testsúly mennyiségben naponta. A különösen előnyös hatásos mennyiség mintegy 1—5 mg/kg testsúly naponta. Az adagolást mindig az adott szükségletnek megfelelően a szakember állítja be. A megadod adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket különböző módon adagolhatjuk a betegnek, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, némely esetben intravénásán steril oldat formájában. A találmány szerinti készítmények a szabad bázison kívül, amely maga is hatásos, tartalmazhatják ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddícjós sóit is. A savaddíciós sók alkalmazásának a célja lehet az oldékonyság növelése, jobb kristályosíthatóság és nagyobb stabilitás. Előnyös gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval vagy salétromsavval, egyértékű karbonsavakkal, például ecctsawal vagy propionsavval, kétértékű karbonsavval, például malcinsavval, fumársavval vagy oxálsavval vagy háromértékű karbonsavval, például karboxi-borostyánkősavval vagy citromsavval képzett sók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeknek orálisan történő adagolása esetén a készítmény inert hígítószert vagy táplálkozásra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok zselatin kapszulába lehetnek bezárva, vagy a segédanyagokkal együtt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
