191066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására
1 191 066. 2 X csoporthoz egy kvaterner nitrogénatomon keresztül, vagyis hidrogénatomhoz nem kapcsolódó, pozitív töltést viselő nitrogénatomon keresztül kapcsolódna. A fentiekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a karbapenem-származékoknak a (30) általános képletü, ahol R6 és R7 jelentése a fenti, és R2' jelentése valamely könnyen lehasítható karboxil-védöcsoport, köztitermékeken át való előállítását. E bejelentés ugyancsak leírja a (31) általános képletü, ahol X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport (leaving group), köztitermékeket. A Gordon Alapítvány gyógyszerkémiai kutatási konferenciáján (New London, New Hampshire, 1982. augusztus 2-6.) a résztvevők között szétosztottak egy sokszorosított tájékoztatót, amelyben leírtak különféle karbapenem-vázas antibiotikumokat. E tájékoztató 9. oldalán szerepel a (32) képletü karbapenem-származék, amely a jelen találmány szerinti vegyületektől abban különbözik, hogy e vegyületben a 2-es helyzetben lévő kvaterner heteroaromás csoport közvetlenül a kénatomhoz kapcsolódik, és nem pedig egy alkiléncsoporthoz. Az 50 334 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (33) általános képletü karbapenem-származékokat, ahol a (33) általános képletben Rö és R7 jelentése többek között egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport, vagy aralkilcsoport; A jelentése egy közvetlen, egyszeres kötés, amely a képletben jelzett kénatomot és szénatomot összeköti, vagy pedig A jelentése valamely gyűrűs vagy nem-gyűrűs csoport, mégpedig többek között alkilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport, heteroarilcsoport vagy heteroalkilcsoport; a karbamimidoilcsoportot meghatározó R1 és R2 jelentése többek között egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy arilcsoport; továbbá ilyen karbamimidoilcsoportok lehetnek gyűrűs szerkezetek is, amelyekben a két nitrogénatomhoz kapcsolódó helyettesítők gyűrűt képeznek, vagy amelyekben e helyettesítők az A csoporthoz kapcsolódva alkotnak gyűrűt; továbbá e leírásban szerepelnek olyan karbamimidiumcsoportok is, amelyek az említett karbamimidoilcsoportok nitrogénatomjának kvaternerezése útján állíthatók elő. E bejelentés 12. oldalán a karbapenem-váz 2-es helyzetében lévő egyik lehetséges helyettesítőként megadják az (e) általános képletü csoportokat, ahol R1 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport, arilcsoport, arilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, és a két nitrogénatom „a szaggatott vonallal jelzett gyűrűs szerkezetek részét képezi”. A bejelentés nem említ egyetlen olyan gyűrűs karbamimidoilcsoportot sem, amely kvaterner nitrogénatomot tartalmazna, viszont a bejelentés 22. oldalán említik az (f) képletü gyűrűs karbamimidoilcsoportot. Az R1 helyettesítő említett meghatározása alapján a jelen találmány bejelentője úgy véli, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek nem esnek bele az 50 334 számú európai szabadalmi bejelentésben megadott vegyületek körébe. Mivel azonban az említett szabadalmi bejelentés fogalmazása az említett gyűrűs szerkezetekkel kapcsolatban ennyire homályos, a jelen bejelentő Szükségesnek tartja, hogy itt utaljon e korábbi bejelentésre. Habár - amint ezt a fentiekben említettük - az irodalomban leírtak olyan karbapenem-származékokat, amelyek a 2-es helyzetben —S—A—Hét általános képletü, ahol A jelentése alkiléncsoport, és Hét jelentése heterociklusos vagy heteroaromás csoport, helyettesítőket tartalmaznak, a jelen bejelentő tudomása szerint nem írtak le olyan karbapenemszármazékokat, ahol Hét jelentése (g) általános képletü csoport volna, melynek jelentése az (I) általános képletnél megadott. Amint ezt a fentiekben ugyancsak említettük, leírtak olyan karbapenem-származékot, ahol a 2-es helyzetű helyettesítő (h) képletü csoport, továbbá olyan karbapenem-származékot is, amelyben a 2-es helyzetű kénatomhoz közvetlenül kapcsolódik egy kvaternerezett heteroaromás csoport. Annak ellenére, hogy az irodalomban igen nagyszámú karbapenem-származékot írtak le, továbbra is szükség van új karbapenem-származékokra, ugyanis előnyösebbek volnának az ismeri származékoknál szélesebb hatásspeklrumú, nagyobb aktivitású, stabilabb és/vagy kevesebb toxikus mellékhatást mutató ilyen származékok. Ennek megfelelően, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü, ahol R2, R\ R15, A és a (b) altalános képletü csoport az előzőekben megadott, karbapenem-származékok és ezek gyogyászalilag elfogadható sói előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek erős baktériumellenes hatást mutatnak, vagy pedig közlitermékekként használhatók ilyen baktériumellenes szerek előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a ralálmány szerinti, biológiailag aktív karbapenemszármazékokat tartalmazzák, gyogyászalilag elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kíséretében. A fenti (I) általános képletü új vegyületek tartalmazzák az (la) képlettel jellemezhető karbapenemvázat, és így e vegyületeket l-karba-2-penem-3- karbonsav-származékoknak nevezhetjük. Ezt az. alapvázat számozhatjuk más, az (Ib) képleten bemutatott módon is, és ertttek alapján az ilyen vegyületeket 7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2- karbonsav-származékoknak Is nevezhetjük. Habár a jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak nind azok a vegyületek, amelyekben az 5-ös és 6-os helyzetben levő protonok egymáshoz képest ciszhelyzetben vannak, mind pedig azok, amelyekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
