191058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-amino-2-oxo-azetidiniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
1 191 058 2 19. példa {3S~[ 3a(Z) ,4$)}-[ 3~{(2-Amino~4-tiazolil)-[ ( 1- -karboxi-l-metil-etoxi )-iminoj-acetil}-amino-4- -metil-2-oxo-l-azetidiniloxi]-ecetsav-dinátriumsó 23. példa {3S-[3a (Z),4$]J- {3-1 {(2-Amino-4-tiazolil)-f(l-karboxi-1 -meíil-etoxi)-imino ]~acetil}~amino ]-4- -metil-2-oxo-l-azetidiniloxi}-ecetsav-metil-észter-nátriumsó A 18. példa eljárását követve, de a (Z)-(2-amino-4-tiazolií)-(metoxi-imino)-ecetsav-( 1 -hidroxi-benztriazolj-észtert (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenilmetoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav(l-hidroxi-benztriazol)-észterrel helyettesítve {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-acetiI]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxij-ecetsavnátriumsót kapunk. A terméket fagyasztva szárítjuk, és 10 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol oldatában szuszpendáljuk - 10 °C-on. A trifluor-ecetsavat 10 perccel később 0 °C-on ledesztilláljuk, dietil-étert és jéghideg vizet adunk a maradékhoz, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonát segítségével 6,5-re állítjuk. A vizes fázis fagyasztva szárítása után a nyersterméket HP-20-on vízzel eluálva kromatografáljuk ; olvadáspont 200 °C (bomlás). 20-22. példák Az l.C) példa eljárását követve, de az (S)-{3- [(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-terc-butil-észtert (3S-/ranjz)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-metil-észterrel (lásd 10. példa) és a (Z)(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat az I. oszlopban feltüntetett savval helyettesítve a II. oszlopban feltüntetett vegyületet kapjuk. 20. (Z)-(2-amipo-4- -tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 21. (Z)-(2-amjno-4- -tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2- -oxo-etoxij-imino}-ecetsav 22. (R)-a-{[2,3-dioxo-4- -etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2- -amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-acetil]amino}-4-metil-2-oxo- 1 -azetidiniloxij-ecetsavmetil-észter ; olvadáspont : 99 °C (bomlás). {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[(2- -amino-4-tiazolil)-a-{[2- -(difenil-metoxi)-1,1- -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észter; olvadáspont: 88-90 °C (bomlás). (3S-[3 a(R),4ß]}-[3- -{[{[(2,3-dioxo-4-etil-1 - -piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észter; olvadáspont: 100 °C (bomlás). A cím szerinti vegyületet {3S-[3a(Z),4ß]}-[3-{[2- amino-4-tiazolil)-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2- oxo-etoxi]-imino}-acetil]-amino}-4-metil-2-oxo-1 - 10 azetidiniloxi]-ecetsav-metil-észterből trifluor-ecetsav, anizol és nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazásával (ahogy a 19. példában leírjuk) állítjuk elő; olvadáspont: körülbelül 192 °C (bomlás). 15 24. példa {3S-[3a (R),4$]}-[3~{[{[ (4-Metoxi-benziloxi ) - -karbonil)-amino }-feniI-acetil]-amim }-4-metil-2- ^ -oxo-1-azetidiniloxi] -ecetsav ,4,4 g (10,0 mmól) (3S-fransz)-{3-[(terc-butoxika rbonil)-amino]-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi}ecetsav-(difenil-metil)-észtert oldunk 0 °C-on 33 ml trifluor-ecetsav és 3,3 ml (30,0 mmól) anizol oldatá- 25 ban. Az elegyet 10 perccel később vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel kevertetjük, szűrjük, és foszfor-pentoxid felett szárítva színtelen kristályos anyagként 3,87 g (3S)-(3-amino-4-metil-2-oxo-1 -azetidiniloxi)-ecetsav-(trifluor-acetát)-sót 30 kapunk. A 2,87 g (10,0 mmól) sót vízmentes acetonitrilben szuszpendáljuk, 5,57 ml (30,0 mmól) MSTFA-t adunk hozzá, és a keverést 30 percig folytatjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 35 és utána 0°C-on hozzáadjuk 4,3 g (10,0 mmól) {[(4-metoxi-benziloxi)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav-(l-hidroxi-benztriazol)-észter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, szobahőmérsékleten keverjük éjszakán keresztül, és vákuum- 40 ban bepároljuk. Dietil-éter hozzáadása után a nyers szililezett terméket 1 ml metanollal megbontjuk. Az oldószerek vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot dietil-éter/petroléter eleggyel elkeverve a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen 45 kristályos anyagként. 25. példa ( S){3-[ ( Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1-azetidinil- 50 oxij-ecetsav-nátriumsó 1,78 g (4,0 mmól) (S)-{3-[(fenil-acetil)-amino]-2- oxo-1 -azetidiniloxi}-ecetsav-(difenil-metil)-észtert (lásd 11. példa) oldunk 30 ml vízmentes metanol- 55 ban, és 1,2 g 10%-os palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort 10 perc múlva kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és jéghideg víz elegyével oldjuk, és a pH-t nátrium-hidrogén-karbo- 60 náttal 6,5-re állítjuk. A fagyasztva szárított vizes fázis HP-20-on víz/aceton eluálószerrel végzett fordított fázisú kromatografálása és a megfelelő frakciók fagyasztva szárítása után 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 65 56-70 °C (bomlás). 8
