191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 Nézetünk szerint e reakciók során a (IV) általános képletü csoporthoz kapcsolódó szubsztituens endo- vagy exo-konfigurációja megmarad. A (VII) általános képletü vegyület kívánt esetben az endo- és exo-izomerek keverékeként is reakcióba vihető, és a tiszta endo- vagy exo-izomer például kromatográfia vagy kristályosítás segítségével elkülöníthető. Egyes találmány szerinti vegyületek - például a szokásos módon - más találmány szerinti vegyietekké alakíthatók át. Néhány ilyen átalakításra adnak példát a b), c), d) és e) eljárások. A b) eljárás szerinti alkilező reakciót a szokásos módon végezhetjük. Bármelyik szabad aminocsoport alkilezhetö, különösen azok a (II) általános képletü vegyületek, ahol X jelentése — NH— szerkezeti egység. Az alkilezést célszerűen alkil-halogeniddel valamilyen nátrium-alkanolát jelenlétében végezzük. E reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül - 50 °C-tól körülbelül - 30 °C-ig terjed. A c) eljárás, amelynek során egy védőcsoportot eltávolítunk, különösen alkalmas szekunder aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására - például ha a (IV) általános képletü csoportban Rg jelentése hidrogénatom - vagy primer aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, például ha R6 jelentése NH2-csoport. Egy (I) általános képletü vegyület például előállítható védett formában úgy, hogy az Rs csoport helyére egy szekunder-amin-védőcsoportot. például benzilcsoportot viszünk. A benzilcsoport a szokásos módon eltávolítható, például hidrogénezés segítségével, és ekkor a megfelelő (I) általános képletü vegyület keletkezik, ahol Rg jelentése hidrogénatom. A hidrogénezés csontszenes palládium jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél kissé magasabb hőmérsékleten végezhető. Oldószerként célszerűen ecetsavat, etil-acetátot vagy etanolt használhatunk. Ha R6 primer aminocsoportot jelent, akkor ez például N-(benzil-oxi-karbonil)-csoporttal védhető. Ez a csoport hidrogénezéssel ugyanúgy eltávolítható, ahogyan ezt fentebb leírtuk. Ha benzilcsoport is jelen van, akkor általában az N-(benzil-oxikarbonil)-csoport hasad le előbb, azaz e csoport szelektíven eltávolítható. A nitrocsoport a szokásos módon, például vas és sósav együttes alkalmazásával szelektíven redukálható. A d) eljárás szerinti halogénezést a szokásos módon végezhetjük, például klórozáshoz N-klór-szukcinimidet alkalmazhatunk. E reakciók kloroformos szuszpenzióban hajthatók végre. Jódozási reakció elvégezhető N-jód-szukcinimid alkalmazásával. Az e) eljárás során reakcióképes halogénatomokat a szokásos módon cserélhetünk alkoxicsoportokkal, például úgy, hogy a halogénvegyületet a megfelelő alkohollal például szobahőmérsékleten legalább 10-20 órán át reagáltatjuk. Kívánt esetben egy kiinduló anyag prekurzora is használható. A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon elkülöníthetők és tisztíthatok. Amennyiben egy kiinduló anyag előállítását külön nem írjuk le, akkor ez ismert, vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon vagy az alábbiakban leírtakhoz hasonló módon - például a példák szerint - vagy analóg vegyületekre leírt eljárásokhoz hasonló módon készíthető. Azok a (VII) általános képletü vegyületek, ahol B jelentése —NH—, és D jelentése egy olyan (IV) általános képletü csoport, ahol n értéke 4, újak. E vegyületeket eddig egyáltalán nem jellemezték, jóllehet különböző általános kinyilvánítások körébe beletartoznak. E vegyületek hasznos köztitermékek például az itt leírt amidok előállításának céljára, amelyek érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és amelyekről mindeddig nem írták le, hogy szerotonin-M antagonisták, valamint más - a következőkben jellemezett - hatásokkal rendelkeznek. E (VII) általános képletü vegyületek előállíthatok például a megfelelő oxim redukciójával ismert módon. Azokat a (VII) általános képletü vegyületeket, ahol B jelentése —O—, a megfelelő keton redukciójával a szokásos módon állíthatjuk elő. Valamennyi fentiekben említett redukció elvégezhető katalitikus hidrogénezéssel. például platina jelenlétében (ebben az esetben elsősorban valószínűleg endo-izomerek képződnek), továbbá Bouveault-Blanc eljárással, például nátrium és amilalkohol vagy butanol kölcsönhatásával (ebben az esetben elsősorban valószínűleg exo-izomerek képződnek), vagy alumínium-hidriddel vagy nálrium(tetrahidro-borát)-tal (ez esetben gyakran az endo- és exo-izomerek keverékéhez jutunk). Azexo- és endo-izomereket kromatográfiai úton elválaszthatjuk. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisforrnái sókká alakíthatók. így például savaddíciós sókat előállíthatunk a szokásos módon egy alkalmas sav segítségével, és megfordítva a savaddíciós sók a találmány szerinti bázisokká alakíthatók. A savaddíciós sók képzésére alkalmas például a sósav, malonsav, bróm-hidrogén-sav, maleinsav, almasav, fumársav, metánszulfonsav, oxálsav és borkősav. A találmány szerinti vegyületek kvalerner ammóniumsói a szokásos módon, például metil-jodiddal való reakció útján állíthatók elő. Az alábbi példákban a hőmérsékleteket Celsiusfokokban adjuk meg; a hőmérsékleti értékek nem korrigáltak. Az NMR színképek adatait ppm-ben adjuk meg (tetrametil-szilán = 0 ppm). Nómenklatúra : endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il- = tropil- vagy a-tropil-; exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il- = pszeudo- vagy ß-tropi!-; endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il- = u-homotropanil-; exo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il- = ß-homotropanil- vagy pszeudopelletierinil-; l-aza-biciklo[2.2.2]oktil- = kinuklidinil-. Az A-2, A-3 és B-6 példák cím szerinti vegyületeinek konfigurációját röntgensugár-analízissel állapítottuk meg. A többi vegyületek konfigurációja nézetünk szerint a (VII) általános képletü kiinduló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
