191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
anyagok konfigurációjával azonos - e kiinduló anyagokat tiszta alakjukban alkalmaztuk -, ha erre vonatkozóan külön megállapítást nem teszünk. A táblázatokban a „konfiguráció” című oszlopban megadjuk, hogy a B-D csoport konfigurációja az endo- vagy exo-sorozathoz tartozik-e. Az „előállítás” című oszlop megadja az „A” sorozatban annak a példának a számát, amelyben az előállítási eljárást leírjuk. A következő rövidítéseket használjuk : III-I = 2-metoxi-4-(metil-amino)-5-klórfenil-III-II = 2-metoxi-4-(dimetil-amino)-fenil-III-III = 2-metoxi-4-amino-5-klór-fenil- III-IV = 2-metoxi-4-amino-fenil- III-V = 2-metoxi-3-jód-4-(metil-amino)-fenil- 111—VI = 2-metoxi-5-klór-4-(dimetil-amino)fenil-III-VII = 2-klór-4-amino-fenil-III —VIII = 2-metoxi-3-jód-4-amino-fenil-III IX = 2-metoxi-4-(metil-amino)-fenil-III —X = 2-klór-4-nitro-fenil-111—XI = 2-metoxi-4-bróm-fenil-III-X1I = 3,5-diklór-fenil-11I X111 = 2-metoxi-4-(l-pirrolil)-5-klór-fenil-III-XIV = 2-metoxi-4-(l-pirroliI)-fenil-1. Hidrogén-maleát 2. hidrogén-malonát 3. bomlás 4. bisz(bázis)-fumarát 5. a megfelelő 4-nitro-származék redukciójával kaptuk 6. hidrobromid 7. az imidazolil-intermedier segítségével kaptuk 8. az exo-formának az 'H-NMR színképben körülbelül 5,15 ppm-nél C-3H széles multiplettje van; az endo-formának 5,1 ppm-nél C-3H kettős triplettje van. Az exo-alkohol az endo-izomer előtt eluálható, ha szilikagél-oszlopon kromatografálunk, és az eluáláshoz diklór-metán, 5% metanol és 5% ammónium-hidroxid elegyét alkalmazzuk. 9. hidrogén-oxalát 10. piridin helyett trietil-amin jelenlétében. Az a) eljárásban a kihozatal 60% és 80% között változik. A -l. példa 3-hutai -karbonsav-N-(endo-9-metil~9-aza-biciklo[3.3.1 J non-3-il)-amid [nuis néven 3-indolkarbonsav-N-(3a-homotrapanil)-amid] [(I) általános képletü vegyület, ahol az A = (11) általános képletü csoport 3-as helyzetben kötődik; R, = R2 = —H; X = —NH—; B = —NH—; D = a-konfigurációjú (IV) általános képletü csoport; n = 3; Rg = —CH3] előállítása (a) eljárás) a) lépés 3-Indolkarbonsavk lórid előállítása 32,3 g (0,2 mól) száraz 3-indolkarbonsavat 150j ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, és 26 ml (0,3 mól) oxalil-dikloridot adunk hozzá keverés közben 20 °C hőmérsékleten 30 perc alatt. Eközben gáz fejlődik. Az elegyet 3,5 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml hexánt teszünk hozzá, további 20 percig keverjük, a csapadékot szűrjük, diklór-metán és hexán 1:1 arányú elegyével mossuk és 20 °C-on vákuumban megszárítjuk. így drapp színű kristályok formájában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 135-136 °C (bomlással), melyet tisztítás nélkül használhatunk a következő lépéshez. b) lépés 9-Metil-9-aza-biciklo[ 3.3.1 .jnonan-3-on-oxim előállítása 176 g (2,15 mól) nátrium-acetátot és 150 g (2,15 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot mozsárban híg pasztává keverünk, majd 1 liter metanollal extraháljuk, a sóterméket kiszűrjük, és az oldathoz 99,5 g (0,65 mól) endo-9-metil-9-azaz-biciklo[3.3.1]nonan-3-ont adunk. Az oxim 10 perc elteltével kristályosodni kezd. Az elegyet további 4 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékhoz kálium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és egy kevés izopropanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kis mennyiségű vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így a b) lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 126-127 °C toluol és hexán elegyéből való átkristályosítás után. c) lépés t ndo-9-Metil-9aza-biciklo[ 3.3. ! Jnon-3-il-amin (más néven 3-amino-homotropán) előállítása 50,5 ml (0,95 mól) tömény kénsav és 200 ml szaraz tetrahidrofurán oldatát - 10 °C hőmérsékleten 2 óra alatt, keverés közben 73 g (1,9 mól) lítíum-(tetrahidro-aluminát) és 900 ml száraz tetrahidrofurán keverékéhez adagoljuk. E keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 80 g (0,475 mól) endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 .]nonan-3-on-oxim és 1,4 liter száraz tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben 30 perc alatt 30 °C hőmérsékleten, és utána 40 °C hőmérsékleten további 3 órán át reagáltatjuk. Feldolgozás céljából a keveréket előbb 10 °C-ra hűtjük, és óvatosan hozzácsepegtetjük 150 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyét, majd egy órán át 30 °C-on keverjük. A csapadékot szűrjük, diklór-metánnal és éterrel mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és desztilláljuk, ígv a c) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, forráspontja 115-119 °C/ 0,22-0,23 x 104 Pa, njj0 = 1,5066. IE redukció főként az endo-származékhoz vezet. Hí ugyanilyen módon redukáljuk a 8-metiI-8-azabiciklo[3.2.1]-oktan-3-on-oximot, akkor az exoszármazékot kapjuk.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
