191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 szénatomos alkilj-csoport-, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját képviselik a benzoesav homotropán- észterei, elsősorban az (Ipb) általános képletü vegyületek - ahol R4pa, RSpa, R6pa és R„p Jelentése a fentiekben meghatározott, és R7ph hidrogén- vagy halogénatomot jelent -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviselik az (Iqa) általános képletü vegyületek - ahol a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat, n' értéke 2 vagy 3, és R,, R2, R, és R„ jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviselik az indolkarbonsav tropin- és homotropán- észterei, különösen az (Iqb) általános képletü vegyületek - ahol RlqM és R-,qh jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, R, h jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs h jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-alkilcsoport, és n' értéke a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képviselik az indolkarbonsav tropinnal és homotropánnal alkotott amidjai, különösen az ( lqc) általános képletü vegyületek - ahol a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat, R,qi jelentése R2 fentiekben meghatározott jelentésével azonos, azonban az 1-4 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoporttól eltérő, és n', R,, R3 és R Jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületek további csoportját képviselik a benzoesav kinuklidinil-észterei, különösen az (Isa) általános képletü vegyületek - ahol r4,„. r,„- v, és R7pb jelentése a fentiekben meghatározott -, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány szerinti vegyületeknek ismét egy további csoportját képviselik a benzoesav kinuklidinil-amidjai, különösen az (Isb) általános képletü vegyületek - ahol R4pa, R5pa, R6pa és R7ph jelentése a fentiekben meghatározott-, valamint ezek savaddíciós és kvaterner ammóniumsói. A találmány értelmében a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő dikarbociklusos vagy heterociklusos karbonsavat vagy benzoesavat vagy ennek valamilyen reakcióképes savszármazékát egy megfelelő, alkilénhidat tartalmazó piperidil-aminnal vagy piperidinollal kondenzáljuk, és kívánt esetben az így kapott piperidil-észterl vagy piperidil-amidot vagy annak savaddíciós sóját vagy kvaterner ammóniumsóját a kívánt piperidil-észterré vagy piperidil-amiddá vagy annak savaddíciós sójává vagy kvaterner ammóniumsójává alakítjuk, és az így kapott piperidilésztert vagy piperidil-amidot önmagában vagy valamilyen savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. Közelebbről, a találmány értelmében a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (VI) általános képletü savat - ahol A jelentése a fentiekben meghatározott - vagy reakciókepes származékát egy (VII) általános képletü vegyülettel - ahol B és D jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, vagy b) egy tercier aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítása céljából egy megfelelő, szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet alkilezünk; vagy c) egy védöcsoportot nem tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítása céljából egy megfele ő, (I) általános képletü vegyület nitrogén-védőcsoportját eltávolítjuk; vagy d) olyan (I) általános képletü vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletü csoport, és R2 jelentése halogénatom, egy megfelelő, (I) általános képletü vegyületet - ahol A jelentése (II) általános képletü csoport, és R2 jelentése hidrogénatom - halogénezünk; vagy e) olyan (I) általános képletü vegyület előállítása céljából, ahol A jelentése (II) általános képletü csoport, és R2 jelentése alkoxicsoport, egy megfelelő, (I i általános képletü vegyületet - ahol A jelentése (I :) általános képletü csoport, és R2 halogénatomot je'ent - alkoxilezünk, és az így kapott (I) általános képletü vegyületet önmagában vagy valamilyen savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában elkülönítjük. Az amidok és észterek találmány szerinti, kondenzációs eljárással való előállítását az analóg vegyületekre leírt általános módszerekkel hajthatjuk végre. A karboxilcsoport például aktiválható, és az így kopott reakcióképes savszármazék elsősorban az anidok előállítására alkalmazható. A reakcióképes savszármazékok célszerűen előál íthatók N,N'-karbonil-diimidazollal végbemenő re ikció útján - ekkor intermedierként a karbonsavig idazolid képződik - vagy N-hidroxi-szukcinimid segítségével. Egy másik módszer szerint savkloridot is alkalmazhatunk, amelyet például a karbonsav és o>alilklorid kölcsönhatásával képezhetünk. Észterek előállítása céljából az alkoholt alkalmazhatjuk például valamilyen alkálifémsója, előnyösen lítiumsója alakjában. E sók a szokásos módon képezhetők, például úgy, hogy a megfelelő alkoholt tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal reagáltatjuk. Kívánt esetben - különösen az amidok előállítása során - heterociklusos vagy tercier amint, például piridint vagy trietil-amint is alkalmazhatunk. È reakciókat célszerűen - 10 °C és körülbelül + 10 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Abban az esetben, ha B jelentése —NH— szerkezeti egység és D jelentése (V) képletü csoport, akkor a reakció hőmérséklete 100 °C-ig terjedhet, például metanolban vagy etanolban forralva a reakcióelegyet. További, előnyösen használható, közömbös szerves oldószerek például a tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
