191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 053 2 mól) szerotonint adagolunk a találmány szerinti vegyidet ugyanolyan koncentrációjával együtt, amelyet az élőinkubálási időszak során alkalmaztunk. A találmány szerinti vegyületek vagy teljesen gátolják a szerotonin hatását - azaz nem-kompetitív M-receptor antagonisták -, vagy a szerotonin dózis-hatás görbéjét önmagával párhuzamosan jobboldali irányban eltolják (ami annyit jelent, hogy ugyanolyan hatás kiváltásához növekvő koncentrációjú szerotonin szükséges), és ez utóbbi esetben kompetitiv M-receptor antagonisták. A találmány szerinti vegyületek pD'2 és pA2 értéke a szokásos módon határozható meg. A találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonista hatására utal az is, hogy 10 "-I0 5 mól koncentrációban gátolják a szeroloninnak izolált nyúlszívre kifejtett hatását. E vizsgálatot J. R. Fozard és A. T. Mobarak Ali módszere szerint végezzük [European Journal of Pharmacology 49, 109 (1978)]. A vegyületek pD'2 és pA2 értékét a szokásos módon számítjuk ki. A találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonistákként fájdalomcsillapításra alkalmazhatók. Ezt igazolja, hogy a forrólemezpróbában („hot plate test”) körülbelül 0,1 mg,/testsúly-kg dózisban akár szubkután, akár orális adagolás útján hatásosak. A találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonista hatását igazolja továbbá a körülbelül 10 * mól koncentrációban végzett kantaridin-hólyag vizsgálat módszere is. Önkéntes egyének alkarjának bőrén kantaridinnel hólyagot képziink. Ha e hólyag alapjára szerotonint adagolunk, akkor ez fájdalmat idéz elő, amely mérhető, és erőssége az alkalmazott szerotonin koncentrációjával arányos. A vizsgálati módszert C. A. Keele és D. Armstrong leírása szerint végeztük (Substances Producing Pain and Itch, kiadó: Edward Arnold, London, 1964, 30-57. old.). A szerötoninnak ezt a fájdalomokozó hatását a szerotonin D-receptor antagonisták - igy például a lizergsav-dietil-amid vagy ennek brómszármazéka - nem gátolják, tehát az a vélemény áll fenn, hogy e hatást az M-receptorok közvetítik. Vizsgálatunk során a csúcs amplitúdója helyett a görbe alatti területet mérjük egy olyan lineáris integrátor segítségével, amely egy fájdalomerősséget jelző berendezéssel áll kapcsolatban, s ez utóbbit a vizsgált önkéntes egyén hozza működésbe. A szerotonin koncentrációjának növekvésével a szerotoninra vonatkozóan kumulatív dózis-válasz görbe kapható. Ha a szerotonin koncentrációjának növelésével további válasz már nem váltható ki, akkor a szerotonint lemossuk, és a hólyagot fiziológiás pufferoldattal legalább 40 percig inkubáljuk a találmány szerinti vegyület - például az A-2. vagy A-3. példákban leírt előnyös vegyületek - alkalmazása előtt. A vizsgálandó vegyületet a hólyag alapjával körülbelül 10" mól koncentrációban 30 percig előinkubáljuk a szerotonin különböző koncentrációinak alkalmazása előtt. A pA2 értéket a szokásos módon számíthatjuk ki. Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek szerotonin M-receptor antagonistákként való alkalmazása fájdalom - például a migrénes, érbántalmakból eredő vagy a fej egyes területein fellépő fájdalmak, valamint a trigeminus neuralgia (a háromosztatú ideg fájdalma) - enyhítésére, továbbá szív- és keringési betegségek kezelésére - például a hirtelen bekövetkező halál kivédésére -, és esetleg pszichózis-ellenes szerekként való felhasználása. Az indokolt napi adag körülbelül, 0,5-500 mg, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben olyan adagolási egység formájában, amely a találmány szerinti vegyület körülbelül 0,2 mg-lól körülbelül 250 mg-ig terjedő mennyiségét tartalmazza, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. A találmány szerinti vegyületek arritmia-ellenes hatással is rendelkeznek. Ez standard vizsgálati módszerekkel szerotonin M-receptor antagonista hatásuk útján igazolható. A találmány szerinti vegyületek képesek például meggátolni az altatott patkányokon noradrenalinnal előidézett arritmiát. E vizsgálat során noradrenalint adagolunk infúzió útján (3-10 mikrogramm/testsúly-kg mennyiségben) mindaddig, amíg az elektrokardiogramm (EKG) mérés 10 másodpercnél tovább tartó arritmiás fázist jelez. Egymás után következő három noradrenalin-bevitel után adagoljuk a találmány szerinti vegyületet körülbelül 10-500 mikrogramm/ testsúly-kg mennyiségben, majd ismét noradrenalint fecskendezünk be. A találmány szerinti vizsgált vegyület - dózisától függően - csökkenti vagy megszünteti az arritmiás fázist. Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek antiarritmiás szerekként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjed, amelyet célszerűen orálisan vagy befecskendezés útján naponta 2 -4 részletben olyan adagolási egység formájában, amely a találmány szerinti vegyület körülbelül 0,2 mg-tól körülbelül 250 mg-ig terjedő mennyiségéi tartalmazza, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk. Ennek megfelelően a találmány vegyületeket szolgáltat gyógyászati szempontból elfogadható formában - például szabad bázisformában vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsója alakjában ■ gyógyszerként, különösen szerotonin M-receptor antagonistaként való alkalmazás céljára olyan megbetegedések esetében, ahol a szerotonin M- receptorok gátlása várhatóan jótékony hatású: például fájdalomcsillapítószerként, különösen migrén-ellenes és arritmia-ellenes szerként való alkalmazás céljára. A találmány szerinti vegyületek előnyös indikációs területe a fájdalomcsillapító hatás; e célra előnyös az A-2. és A-3. példákban leírt vegyületek (azaz e példák cím szerinti vegyületeinek) alkalmazása. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformában vagy gyógyászati szempontból alkalmas só, például célszerűen savaddíciós sók és kvaterner ammóniumsók alakjában adagolhatok. A sók hatékonyságának nagyságrendje ugyanaz, mint a szabad bázisoké. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
