191053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav-pirperidil--észter- és piperidil-amid-származékainak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás a benzoesav, valamint benzoesav-analógok és heterociklusos karbonsavak piperidil-észter- és piperidil-amid-származékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány azoknak az új (I) általános képletű vegyületeknek, valamint azok savaddíciós és kvaterner sóinak az előállítására vonatkozik, ahol A jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben a szabad vegyérték bármelyik kondenzált gyűrűhöz kapcsolódhat; X jelentése —CH2—, — NR3—, —O— vagy —S—-csoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy A jelentése (III) általános képletű csoport, amelyben R4, Rs, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy amino-, nitro-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di( 14 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy pirrolilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő; B jelentése —O— vagy —NH— csoport; D jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben n értéke 2, 3 vagy 4; és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-) 1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy D jelentése (V) általános képletű csoport, olyan további megkötésekkel, hogy (i) ha A jelentése (III) általános képletű csoport és B —NH— csoportot jelent, akkor D jelentése (V) általános képletű csoport; (ii) ha A jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénvagy halogénatom, B jelentése —O— és D (IV) általános képletű csoportot jelent, akkor n értéke 3 vagy 4; (iii) ha A jelentése (III) általános képletű csoport és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4, Rj, R6 és R7 közül legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot vagy alkoxicsoportot; (iv) ha A jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol R4 halogénatomot jelent, akkor B jelentése —O—; és (v) ha A jelentése olyan (III) általános képletű csoport, ahol Rs és R7 jelentése hidrogénatom, és D jelentése (V) általános képletű csoport, akkor R4 és R6 közül egyidejűleg csak az egyik jelenthet klóratomot. Az alkilcsoportok előnyös jelentése metil-, etilvagy propil-csoport. Az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportot jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az A szerkezeti egység célszerűen egy (II) általános képletű csoport. A (II) általános képletű csoportban a karbonilt tartalmazó oldallánc előnyösen a gyürürendszer 4-es vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódhat. Az X szerkezeti egységet tartalmazó gyürürendszerhez a karbonil-csoport legelőnyösebben a 3-as helyzetben kapcsolódik. Az A szerkezeti egység előnyösen indolcsoportot jelent. Az R, szubsztituens a gyürürendszer 4-es, 5-ös, ó-os vagy 7-es helyzetű, előnyösen az 5-ös szénatomjához kapcsolódik. Az R2 szubsztituens a gyürürendszer 2-es vagy 3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik. Az (I) általános képlet a tautomer formákat is magában foglalja. Célszerűen n értéke 3 vagy 4, legelőnyösebben 3. A (III) általános képletű csoportban célszerűen: R4 jelentése halogénatom vagy (l^t szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R6 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy amino-, nitro-, (1-4 szénatomos alkiI)-amino-, Ji( 1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy I-pirrolilcsoport; és R7 hidrogén- vagy halogénatomot jelent; R6 jelentése célszerűen a hidrogén- vagy halogénltomtól vagy pirrolilcsoporttól eltérő. A (III) általános képletű csoportban R7 előnyös jelentése halogénatom, még előnyösebben klórvagy jódatom, különösen klóratom. A (III) általános képletű csoportokra .további példa a 3,5-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetil-femÍ- és különösen a 3,5-diklór-fenil-csoport. A (III) általános képletű csoport jelenthet 3-klór-, 3-metil- vagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoportot is. A (IV) általános képletű csoport különböző konformációkban létezhet. így például az a hattagú gyűrű, amely a nitrogénalomot és azt a szénatomot tartalmazza, amelyhez a B szerkezeti egység kapcsolódik - az alábbiakban ezt piperidingyürűnek aevezzük -, lehet „szék" vagy „kád" vagy intermedier konformációjú. A B szerkezeti egységnek két különböző konfigurációja lehet. Ezek megkülönböztetése úgy történik, hogy a (IV) általános képletű csoportot olyan konformációba hozzuk, hogy egy referens sík legyen elhelyezhető a piperidingyürü szénatomjain keresztül úgy, hogy a nitrogénatom e sík fölött, az alkilénhíd pedig e sík alatt helyezkedik el. A B szerkezeti egység a-konfigurációjú, ha e referens sík alatt az alkilénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az endo-konfigurációnak, például a tropin konfigurációjának. A B szerkezeti egység ;3-konfigurációjú, ha a referens sík felett a nitrogénhíddal azonos oldalon helyezkedik el. Ez megfelel az exo-kor.figurációnak, például a pszeudolropin konfigurációjának. Az alábbiakban az exo- és endo-elnevezést használjuk. Előnyösek az endozomerek. Rs előnyösen I 4 szénatomos alkil-, elsősorban netilcsoportol jelent. Az (V) képletű csoport kinuklidinil-csoport néven is ismert. E csoport célszerűen 3- vagy 4-, különösen 3-kinuklidinil-csoport. A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját képviselik az (Ipa) általános képletű vegyületek ahol R4p., jelentése halogénalom, (14 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, RSpa jelentése hidrogénatom, R( jelentése amino-, v l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di( 1-4 szénaionos alkil)-amino-csoport, R7pa jelentése hidrogén-, duor-, klór- vagy brómatom és R„ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
