191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 denesetre az is lehetséges, hogy e ponton egy eltérő ellen-aniont vigyünk be ismert módszerekkel. Magától értetődő, hogy ahol az R1 csoporton levő hidroxil-helyettesítő ütközhet a reakció szándékolt menetével, akkor az ilyen csoportot ismert 5 védőcsoporttal kell ellátni, majd később azt eltávolítani és helyreállítani a kívánt funkciós csoportot. Az alkalmas védőcsoportok és a bevezetésükre és eltávolításukra való eljárások az átlagos szakértő előtt jól ismertek. 10 Olyan (I) általános képletű vegyületek esetén, ahol A elágazó alkiléncsoport, egy vagy több további aszimmetrikus szénatom keletkezhet, amelyek diasztereoizomerek keletkezését eredményezik. A találmány egyaránt kiterjed az ilyen diaszte- 15 reoizomerek elegyeinek, valamint az egyes, tiszta diasztereoizomerek előállítására is. Mint más ß-laktäm antibiotikumok esetében, az (I) általános képletü vegyületeket is ismert módszerekkel gyógyszerészetileg elfogadható sókká lehet 20 átalakítani. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 anionos töltés, inert oldószerben oldunk, majd hozzáadjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sav ekvivalens mennyiségét. A kívánt savaddíciós sót ismert eljárásokkal 2Í nyerhetjük ki, például oldószeres kicsapással, liofilizálással stb. Ha az (I) általános képletű vegyület. ben savas funkcionális csoportok is jelen vannak, a gyógyszerészetileg elfogadható, bázisokkal alkotott sók hasonlóképpen állíthatók elő. 3Í: Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 anionos töltés, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói ugyancsak átalakíthatok ismert módszerekkel egy olyan megfelelő vegyületté, amelyben R2 nitrobenzilcsoport, vagy egy olyan 3:3 (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 egy hagyományos karboxil-védőcsoport átalakítható olyan megfelelő termékké, amelyben R2 anionos töltés, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója. 40 Az (I) általános képletű új karbapenem-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói hatásos antibiotikumok különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, és használhatók például növekedést elősegítő állati takarmányada- 4 5 lékként, élelmiszerekben konzerválóanyagként, ipari alkalmazás során bakteriadként, például vizes alapú festékekben vagy a papírgyárak cellulóz szulfit lúgjában a káros baktériumok növekedésének meggátlására és fertőtlenítőszerként az orvosi 50 és fogorvosi berendezéseken a káros baktériumok elpusztítására és növekedésük meggátlására; mindenesetre különlegesen hasznosak emberben és állatokban a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által előidézett fertőző betegségek kezeié- 55 sére. A találmány gyógyászatilag hatékony vegyületei egymagukban vagy kombinációkban is használhatók, és a hatékony karbapenem alkotórészen kívül, gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagot vagy hígi- 50 tóanyagot is tartalmazhatnak. A vegyületeket igen változatos módokon lehet alkalmazni ; ezek közül a komolyabb jelentőségűek : orális, helyi és parenterális (intravénás vagy intramuszkuláris injekció), A gyógyszerformák lehetnek szilárdak, mint kap- 135 sz ilák, tabletták, porok stb., vagy folyékonyak, mint szoluciók, szuszpenziók vagy emulziók. Az injekciós formák, ami az alkalmazás előnyös módja, előállíthatok egységadagonként vagy több dózist egyszerre ampullázva, és például szuszpendáló-, stabilizáló- vagy diszpergálószereket tartalmazhatnak. A dózis nagysága nagymértékben függ az alkalmazott vegyülettől, a használt gyógyszerformától, az alkalmazás módjától, a kezelt személytől és annak állapotától. A különösen előnyös adagolás és alkalmazási mód az orvos megítélésétől függ. Mindenesetre, általánosságban a vegyületek emlősöknek parenterálisan vagy orálisan 5 és 200 mg/kg/ nap mennyiségben adhatók. Az alkalmazás általában osztott adagokban történik, például hárornszor-négyszer naponta. A találmány szerinti karbapenem-származékok hatékony széles spektrumú baktériumellenes hatásának szemléltetésére az alábbiakban in vitro és in vivo, valamint a vegyületek alacsony toxicitását bemutatandó biológiai vizsgálati eredményeket sorolunk fel a találmány szerinti legelőnyösebb karbapenem vegyületekre vonatkozóan. in vitro hatás Az 1. példa szerinti karbapenem vegyület egy mintája vizes oldást és táptalajjal való hígítást követően a következő minimális gátló koncentrációkat (MIC) mutatta mcg/ml hígításban a megadott mikroorganizmusokkal szemben 37 "C-on egy éjszakán át inkubálva kémcsőben való hígítással, összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint alkalmaztunk. In vitro antibakteriális hatékonyság (1. példa szerinti karbapenem származék) MIC (meg/m!) Organizmus új N-forimidoilvegyület tienamicin S. pneumoniae A-9585 0,002 0,004 S. pyogenes A-9604 0,002 0,001 S. aureus A-9537 0,008 0,004 S. aureus + 50% szérum A-9537 0,016 0,016 S. aureus Pen. réz. A-9606 0,016 0,008 S. faecalis A-20688 1 0,5 E. coli A-15119 0,03 0,016 E. coli A-20341-I 0,03 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,06 0,13 K. pneumoniae A-20468 0,13 0,06 P. mirabilis A-9900 0,13 0,06 P. "vulgáris A-21559 0,03 0,03 P. morganii A-15153 0,13 0,13 P. rettgeri A-22424 0,25 0,25 S. marcescens A-20019 0,06 0,03 E. cloacae A-9569 0,25 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843 A 4 1 8
