191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 .191 052 2 MIC (mcg/ml) Organizmus Új vegyület N-forimidoiltienamicin P. aeruginosa A-21213 0,25 0,25 B. fragilis A-22862 0,13 0,016 B. fragilis A-22053 0,25 0,06 B. fragilis A-22696 0,5 0,13 B. fragilis A-22863 0,13 1 5 10 In vivo hatékonyság Vér szint az egérben intramuszkuláris alkalmazást követően Az alábbi táblázat mutatja be az 1. példa szerinti vegyület 20 mg/kg adagban való alkalmazását követően mért vérszintet és a totális felezési időt. Vegyület 1. példa szerinti N-forimidoil-rienamicin Vérszint (pg/ml) AIIC** alkalmazástól eltelt percek t 1/2* , in as m on trvrrt 10 20 30 45 60 90 (perc) U* * **g-H/ml) 13,7 10,2 5,7 2,1 <0,6 <0,6 11 5,4 12,6 9,9 7,3 1,6 0,7 <0,3 9 6 Az 1. példa szerinti vegyület és az N-formimidoil-tienilamicin hatékonyságát mutatja be in vivo a következő táblázat. A hatóanyagokat intramuszkulárisan adagolták különféle kórokozókkal fertő- 20 zött egereknek. A táblázatban a PD50 (az a mg/kg adag, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi). Fertőzött egér intramuszkuláris kezelésével elért védőhatás 25 Organizmus Fertőzés (csíraszám) PD50 (kezelés mg/kg)---------------------30 N-Formi- 1. példa midoilvegyülete tienamicin P. mirabilis A-9900 4*106 >10 3/15* 35 P. aeruginosa A-9843a 3 x 106 3 0,5* * Történelmi adatok A kezelés menete : Az egerek a szereket a fertőzés 40 után 0 és 2 órával kapták: minden vizsgálathoz adagonként 5 egeret használtak. Toxicitás 45 Az 1. példa szerinti vegyület toxicitása kerül bemutatásra a következő táblázatban, amelyet egéren koponyaüregi kezeléssel állapítottak meg. Toxicitás egéren koponyaüregi alkalmazással Vegyület a legmagasabb LD50* adag (mg/kg) (mg/kg) a toxicitás klinikai jelei 55 nélkül 1. példa szerinti >10 >10 N-formidoil tienamicin 32 ~ 5 * Átlagosan 25 egér vegyületenként 60 A vegyületeket 7-es pH-jú 0,1 M foszfát pufferben szolubilizálták. Az értékek egy-egy kísérletből származnak : vegyületenként 4 egeret használtak. * tj 2 a percekben mért totális felezési időt jelenti ** AUC a vérszint koncentráció-idő görbe alatti területe A Következő táblázat az 1. példa szerinti vegyület 20 mg/kg adagban egéren való alkalmazást követően a vizeletben való megjelenést mutatja be. Vizeletben való kiürülés 20 mg/kg intramuszkuláris alkalmazást követően egérből A kiürült anyag az adag%-ában Vegyület 0-3 3-6 6-24 0-24 órával a beadás után 1. pélc'a szerinti N-formimidoiltienamicin 18,8 0,6 12,1 0,1 0,1 19,5 ±3,2 <0,1 12,2 ±3,6 A vegyületeket 7-es pH-jú 0,1 M foszfát pufferrel szolubilizálták. Az értékek egy-egy kísérletből származnak ; vegyületenként 4 egeret használtunk. In vitro hatékonyság A lentebb megadott (a példa számával azonosított) karbapenem vegyületmintákat vizes oldást és táptalajjal való hígításos módszerrel, egy éjszakán át 37 °C-on inkubálva vizsgáltuk a felsorolt mikroorganizmusokra mcg/ml értékben kifejezett minimális gátlási koncentrációjukat (M. I. C.). összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint használtunk. 9
