191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 számítva ekvivalensnyi ezüstiont használunk. A reakció széles hőfoktartományban kivitelezhető, például - 25 °C és + 25 °C között, de leginkább előnyösen 0 °C körüli hőfokon. A (XLIV) általános képletű intermedier egy ellen-aniont tartalmaz, például a használt ezüst anionját, amely hozzákapcsolódik és, amely adott esetben a lépésben egy másik, gyógyszerészetileg elfogadható ellen-anionnal is helyettesíthető. Az ellen-ion utólagosan is eltávolítható. A (XLIV) általános képletű vegyület R2 csoportját védő csoport eltávolítását hagyományos módszerekkel, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ha olyan védőcsoportot használunk, mint a p-nitrobenzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoport, amelyek katalitikus hidrogénezéssel távolíthatók el, a (XLIV) általános képletű intermediert egy alkalmas oldószerben, például dioxán-víz-etanol elegyben, tetrahidrofurándietiléter-pufferban, tetrahidrofurán-vizes dikálium-hidrogénfoszfát-oldat - izopropanol rendszerben vagy hasonlókban, 1-4 • 10s Pa hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük hidrogénező katalizátor, például csontszenes palládium, palládiumhidroxid, platina-oxid vagy hasonló jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 0,24 és 4 óra közötti időtartamig. Ha az R2 csoport például o-nitro-benzil-csoport, fotolízist is lehet alkalmazni. Olyan védőcsoportok, mint például a 2,2,2-triklór-etil-csoport, enyhe cink-redukcióval távolíthatók el. Az allil-védőcsoportot olyan katalizátorral lehet eltávolítani, amely egy palládium-vegyület és trifenil-foszfin keveréke, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-kloridban. Szakember számára a védőcsoportok lehasítása ismert művelet. A találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy egy (XLV) általános képletű vegyületet, ahol R1 a fent megadott és R2 egy hagyományos, könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport, célszerűen p-nitrobenzil-csoport, (31) általános képletű tiollal reagáltatunk, ahol A, R5 és a (2) képletű molekularész jelentése a fenti és X° ellenion, inert oldószerben és bázis jelenlétében, majd a keletkezett (XLIV) képletű vegyületről, amelyben R1, A, R5, X° és R2 a fenti, kívánt esetben az R2 karboxil-védőcsoportot önmagában ismert módon lehasitunk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyület - ahol R1, R!, A és R2 a fenti és a (2) képletű molekularész valamely kénatomot tartalmazó heterogyűrű kénatomját önmagában ismert módon oxidáljuk, vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - ahol R5, R1, A és R2 a fenti, és a (2) képletű molekularész egy további, két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű, egy olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol R5, R1, A és R2 a fenti és a (2) képletű molekularész egy további, egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrű, 1-4 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk. A (XL) és (31) általános képletű vegyületek reakcióját inert oldószerben, például acetonitrilben, acetonitril-víz elegyben, acetonitril-dimetil-formamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán-víz elegyben vagy acetonban végezzük, egy bázis jelenlétében. A bázis jellege nem kritikus tényező, azonban a legjobb eredmények nem-nukleofil tercier amin bázissal, például diizopropil-etilaminnal, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-énnel, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én-nel vagy tri(l-4 szénatomosjalkil-aminnal, például trietil-aminnal, tributil-aminnal vagy tripropil-aminnal érhetők el. A (XL) általános képletű intermedier és a (31) általános képletű tiol széles hőmérsékleti határok között reagáltatható, például - 15 °C és szobahőmérséklet k özött, előnyösen - 15 °C és + 15 °C közötti hőfokon, legelőnyösebben 0 °C körül. A (3 i) általános képletű kvaterner amin-tiol és a (XL) általános képletű intermedier közötti reakció karbapenem terméke egy elleniont tartalmaz, például (C'6H50)2P02 , CL vagy a kvaterner tiolhoz kapcsolódó aniont, amely a fázisban egy eltérő ellenionnal, például egy gyógyszerészetileg elfogadhatóbb ionnal helyettesíthető, ismert eljárásokat felhasználva. Az ellenion eltávolítható a következő, védőcsoport-eltávolítási lépésben is. Amikor a kvaternerizált karbapenem termék és az ellen-anion oldhatatlan terméket eredményez, a termék keletkezésekor kikristályosodhat és szűréssel tisztán kinyerhető. A kívánt karbapenem termék fentebb.leírt reakciólépésben való keletkezését követően, a (XLIV) vegyület R2 karboxil-védőcsoportja ismert eljárások alkalmazásával eltávolítható. A (31) általános képletű tiol intermedierek, például úgy állíthatók elő, hogy egy (35) általános képletű szulfidot, amelyben R11, R12, R13 és R14 bármelyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, egy (5) általános képletű heterociklusos aminnal és erős savval reagáltatunk. A reakciót inert szerves oldószer távollétében vagy jelenlétében végezhetjük, amely előnyösen egy nem poláros szerves oldószer, például metilén-klorid, benzol, xilol vagy toluol. Ha az amin és a szulfid reagens cseppfolyós, vagy ha a szilárd amin oldódik a folyékony reagensben, a reakciót előnyösen oldószer alkalmazása nélkül végezzük. A reakcióban alkalmazott erős sav nem kritikus jellegű, és például sósav, bróm-hidrogénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav stb. lehet. A (31) általános képletű kvaterner amin tiol intermedier -20°C és 100 °C hőfokhatárok között állítható elő. Az előnyös hőfok 50-70 °C között van. A szulfid reagenst, az aromás amint és a savat előnyösen úgy alkalmazzuk, hogy a szulfid és a sav mennyisége egyenértéknyi, az amin pedig mólfölöslegben van, például két-három mól amint használunk a szulfid vagy a sav egy móljára. A kvaterner amin-tiolhoz egy ellen-anion kapcsolódik, amelyet a használt sav határoz meg. Min5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
