191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 gyületek, melyekben az (5a) képletű molekularész 20 képletű csoport. Legelőnyösebbek a XXXVIII általános képletű vegyületek, amelyekben az (5a) képletű helyettesítő a (25), (20), (22) vagy (26) képletű csoport. Az I általános képletű termékek optikai izomerként vagy ezek epimer keverékeiként is keletkezhetnek. A jelen találmány minden ilyen optikai izomert és epimer-keveréket felölel. Például, ha a 6-os helyen a helyettesitő hidroxi-etil-csoport, a helyettesítő R- vagy S-konfigurációjú egyaránt lehet, és a keletkező izomerek és epimer keverékek előállítása egyaránt a találmány körébe tartozik. Az I általános képletű karbapenem-származékokat a XXXIX általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyben R1 az előbbiekben megadott, és amelyben R2 egy hagyományos, könnyen eltávolítható karboxilt védő csoportot jelent. E képlet szerinti vegyületeket irt le például a 38 869 sz. európai szabadalmi bejelentés (7 vegyület), és ezek az abban leírt általános módszerekkel állíthatók elő. A XXXIX vegyületből kiindulva az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXXIX) általános képlet szerinti intermediert, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 egy hagyományos, könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport, inert szerves oldószerben difenil-klór-foszfáttal reagáltatjuk bázis jelenlétében, az így nyert (XL) általános képletű intermediert, ahol R1 és R2 a fenti, inert szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS—A—OH általános képletű merkaptán-származékkal reagáltatjuk, amelyben A jelentése a fenti, az így kapott (XLI) általános képletű intermediert, ahol R1, A és R2 a fenti, inert szerves oldószerben, bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy ennek acilező származékával reagáltatjuk, az ily módon előállított (XLII) általános képletű intermediert inert szerves oldószerben jodid ionforrással reagáltatjuk, majd a keletkezett (XLII) általános képletű intermediert, ahol R1, A és R2 a fenti, inert szerves oldószerben, ezüst ion jelenlétében (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R5 a fenti, végül a keletkezett (XLIV) általános képletű vegyületről, amelyben X° egy ellen-ion és R1, A, R5 és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben az R2 karboxil-védőcsoport önmagában ismert módon lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk. A fenti eljárásban a (XXXIX) általános képletű vegyület inert szerves oldószerben, például metilénkloridban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban ekvimolekuláris körüli mennyiségű difenilklór-foszfáttal reagáltatjuk bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy hasonló jelenlétében, és így a (XL) általános képletű vegyületet nyerjük. Az acilezést, előnyösen - 20° és + 40 °C, célszerűen 0 °C hőmérsékleten végezzük. Az (XL) általános képletű intermedier kívánt esetben izolálható, felhasználható azonban a következő lépésben izolálás és tisztítás nélkül is. A következőkben a (XL) általános képletű intermediert hagyományos helyettesítési reakcióval (XLI) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (XL) intermediert körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű HS—A—OH általános képletű merkaptánnal reagáltatjuk inert szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátriumhidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Az átrendeződés szempontjából a hőfok nem kritikus, de az előnyös hőfokhatárok - 40 °-tól 25 °C-ig terjednek. Legalkalmasabb, ha a reakciót hűtés mellett játszatjuk le, például 0 °C körüli hőmérsékleten. A (XLI) általános képletű intermediert metánszulfonsav-kloriddal vagy ennek valamely funkcionális acilező származékával, például metánszulfonsav-anhidriddel inert oldószerben, bázis jelenlétében acilezzük az (XLII) általános képletű intermedier eltávolítható metánszulfoniloxi-csoportjának kialakítására. Az acilezést inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, egy megfelelő bázis, például diizopropil-metil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakció széles hőfoktartományban, például - 40 ° és + 40 °C között, de leginkább előnyösen hűtést alkalmazva, például —30 és -40 °C közötti hőmérsékleten is végbemegy. A (XLII) általános képletű intermediert helyettesítési reakciónak vétjük alá, az eltávolítható jódatom bevitelér . Úgy találtuk, hogy ez a sajátos helyettesítő na \ mértékben megkönnyíti az (I) általános képleté karbapenem végtermékek előállítását. Az eltávolítandó metánszulfoniloxi-csoport kicserélése úgy történik, hogy a (XLII) általános képletű intermediert inert oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban olyan vegyülettel reagáltatjuk, amely jód ionokat szolgáltat. Bármely olyan vegyületet használhatunk, amely az alkalmazott oldószerben jód ionokat ad le, például egy alkálifém-jodidot, előnyösen nátrium- vagy kálium-jodidot. A reakció kivitelezésében a hőfok szerepe nem kritikus, de a legelőnyösebb a reakciót szobahőfokon vagy e felett lefolytatni. A jodidiont leadó vegyületet a (XLII) vegyülettel ekvivalens mennyiségben vagy enyhe mólfeleslegben használjuk. Az (I) általános képletű karbapenem-származék előállítása úgy történik, hogy a (XLIII) általános képletű intermedier jódatomját nukleofil szubsztitúciós reakcióban cseréljük a nukleofil (5a) általános képletű, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportra. A (XLIII) általános képletű intermediert legalább mólegyenértéknyi mennyiségű, de előnyösen enyhe mólfeleslegben vett megfelelő (5) általános képletű amin reagenssel inert oldószerben, ezüst ion jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas inert szerves oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid, diglim, dimetoxi-etán és hasonlók. Minden olyan ezüstvegyület, amely az inert oldószerben ezüst iont és inert aniont képez, felhasználható ezüst ionforrásként, például az AgC104. Általában a (XLIII) általános képletű intermedierre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
