191052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném származékok előállítására
1 191 052 2 lyettesített, és R4 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-10 szénatomos aralkil- vagy arilcsoport, s ezen R4 csoportok adott esetben helyettesítve is lehetnek. Nincs azonban semmiféle olyan vegyületről közlés, amelyekben a tetrazolgyürü egy kvaterner nitrogén atomon keresztül kötődik az X-hez, azaz egy hidrogénhez nem kötődő pozitív nitrogén atomon keresztül. Az előbbiekben említett 38 869 sz. európai szabadalmi bejelentés a karbapenem-származékok XXXIV képlet szerinti intermedieren keresztül való szintézisét ismerteti, amely képletben R° és R7 jelentése az előbbiekben megadott és R2 könnyen eltávolítható karbpxil-védőcsoport. Ugyancsak a XXXV képletű intermediereket, ahol X kilépő csoport, szerepelnek a fenti irodalomban. Bár a fentiekben ismertetett irodalom ismertet már olyan karbapenem-származékokat, amelyekben a 2-helyzetben —S—A—Hét általános képletű csoport áll, amelyben A alkiléncsoport és Hét egy heterociklikus vagy heteroaromás csoportot jeient, nem ismertetnek olyan karbapenem-származékokat, amelyekben a Hét egy 5a általános képletű gyök, ahol R5 : (a) egy adott esetben helyettesített alifás-, cikloalifás-, cikloalifás-, cikioalifás-alifás-, aril-, araiifás-, heteroaril-, heteroaralifás-, heterociklil-, vagy heterociklil-alifás-gyök vagy (b) egy kétértékű fenilén- vagy 1-4 szénatomos alilén-csoport, amely úgy kapcsolódik a (2) általános képletű gyűrűkhöz, hogy egy híddal rendelkező policiklikus-cscportot képez és a (2) általános képletű gyűrű egy kvaternerizált, nem aromás nitrogént tartalmazó heterociklus, amely a kvaterner nitrogén atomon keresztül kötődik az alkíléncsoport szénatomjához. Mint az előbbiekben említettük, leírtak olyan karbapenem-származékokat is, amelyekben a 2-es helyzetű helyettesítő /CH3 —s—ch2ch2n+—CH3 ^ch3 Az irodalomban leközölt nagyszámú karbapenem-származék ellenére, változatlanul új karbapenem-származékokra van szükség a hatásspektrum, hatáserősség, stabilitás javítására és/vagy a toxikus mellékhatások csökkentésére. A találmány tárgya eljárás olyan új karbapenemszármazékok előállítására, amelyek 2-helyzetében (1) általános képletű szubsztituens áll, amelyben az A egy egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport; R5 alkilcsoport, és a (2) képletű molekularész nitrogént tartalmazó nem aromás heterociklus, amely kvaternerizált. Még pontosabban, a találmány tárgya eljárás az I általános képletű karbapenem-származékok előállítására, amely képletben R1 hidroxi-(l-4 szénatomosj-allcil-csoport, R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, A 2-6 szénatomos alkiléncsoport, R2 nitrobenzilcsoport vagy anionos töltés, és a (2) képletű molekularész öt- vagy hattagú, egy nitrogénatomot, vagy hattagú, egy nitrogénatom mellett oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrű, amely a második nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített kvaterner formában állhat, vagy a kénatomon oxidálva lehet. Ugyancsak a találmány tárgya e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítása. Az I általános képletű vegyületek hatékony antibakteriális szerek vagy ilyenek előállítására használható intermedierek. Az I általános képlet szerinti új vegyületek a II képletű karbapenem-magot tartalmazzák, és ezért 1 -ka rfca-2-penem-3-karboxilsav-származékoknak nevezhetők. Alternatívaként, e vegyületek a XXXVI képlettel is felírhatok, és ez esetben 7-oxo- 1 -azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-származékoxnak is nevezhetők. Az 5,6-protonok térhelyzete cisz- és transz- egyaránt lehet, az előnyös vegyületek azonban 5R, 6S (transz) térszerkezetűek úgy, mint a tienamicin esetében. A gyógyszerészetileg elfogadható sók magukba foglalják a nem-toxikus savaddíciós sókat, pl. az ásványi savakkal képzett sókat, mint pl. sósavval, brórr hidrogénnel, jódhidrogénnel, foszforsavval, kéns; vval stb., és a szerves savakkal képzett sókat, mint pl. maleinsavval, ecetsavval, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsawal, tejsavval, glükonsavval és almasawal. Előnyösek az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R“ 1-hidroxi-ízopropil- vagy 1- hid 'oxi-eti!-csoport. Különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben R1 1-hidroxi-etil-csoport, és a legelőnyösebb vegyi letek azok, amelyek 5R, 6S, 8R konfigurációjúak. Az I általános képletű vegyületekben A 2-6 szénatomos alkiléncsoport lehet. Előnyösek azok a vegyüle ek, amelyekben A —CH2CH— I CH3 —CHCH2— vagy —(CÎI2)n-, amelyben n = 2, 3 ch3 vagy 4, és egy különösen előnyös szerkezet, amely azokat a vegyületeket foglalja magába, amelyekben A 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1-metil-1,2-etilén- vagy 2- metil-1,2-etilén-csoport. Az A alkiléncsoport olyan nitrogén-helyettesített kvaternerizált nem-aromás heterociklushoz kapcsolódik, amelyet az 5 képlet mutat be. A jelen találmány szerinti szerkezetű vegyületek különlegesen előnyös csoportja, ahol az I általános képletben az 5a általános képletű csoport (21), (22), (26), (12), (20), (23), (24) vagy (25) képletű csoport. Ezen alosztályon belül az előnyös vegyületek azok, amelyekben az A helyettesítő 1-metil-1,2-etilénvagy 2 -metil-1,2-etilén-csoport, vagy — CHCH2—, CH3 —CHjCH— vagy —(CH2)„-csoport, amelyben n CH3 2,3 vagy 4, és még előnyösebbek azok, amelyekben A 1,2-etilén-, 1,3-propilén-, 1-metil-1,2-etilén-vagy 2-meti 1-1,2-etilén-csoport. ígéri előnyösek azok az I általános képletű veg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
