191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 191 041 2 kristályosítás után 105-107 °C-on bomlás közben olvadó (S)-N-{2-(acetiloxi)-1 -[(acetiloxi)-metil]-1 - metil-etil}-N'-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3 dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot kapunk; [a]°5 = +33,75° (c = 0,8%, metilén-klorid). 11. példa a) (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az If) példa szerinti eljárással, 4 g (0,01 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-feniI)-1,3-dihidro-1,3- dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 1,44 g (0,011 mól) 2,3-dimetil-l,3- dioxolán-4-metil-amin acetonos oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, a maradé: kot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)metilj-karbamid 135 °C-on bomlás közben olvad. b) l-[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1.3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-[(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-karbamid etanolos oldatát 1 n sósavval 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 175 °C-on bomlás közben olvadó l-[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1.3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3- (2,3-dihidroxi-propil)-karbamidot kapunk. 12. példa Az l[(S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-l H-l ,4-benzodiazepin-7-il]-3- [l,l-bisz(hidroxi-metil)-etil] karbamidot mint hatóanyagot az alábbi módon alakítjuk gyógyászati készítménnyé. a) Tabletták előállítása Komponens Mennyiség, mg Hatóanyag 200 Mikrokristályos cellulóz 155 Kukoricakeményítő 25 Talkum 25 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 összsúly : 425 A hatóanyagot a mikrokristályos cellulóz felével összekeverjük, és hidroxi-propil-metil-cellulóznak izopropanol-metilénklorid eleggyel képezett 10%os oldatával granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, szitáljuk és a többi segédanyaggal összekeverjük. A keverékből 12 mm átmérőjű keresztszegélyes tablettákat préselünk. b) Kapszulák előállítása Komponens Mennyiség, mg Hatóanyag 100,0 Kukoricakeményitő 20,0 Tejcukor 95,0 Talkum 4,5 Magnézium-sztearát 0,5 összsúly : 220,0 A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük, szitáljuk, újra átkeverjük, majd teljesen automata kapszulatöltőgépen megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü benzodiazepinszármazékok - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; R3 és R4 jelentése halogénatom ; R5 jelentése 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített 3- 6 szénatomos alkil-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport; glükóz-amino-, galaktóz-amino-, mannóz-amino-csoport, egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-pirrolidinil-vagy 1- piperidinil-csoport - valamint e vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei és vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületek 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékai, azzal a korlátozással, hogy az alkil-amino-, cikloalkilamino-, pirrolidinil- és píperidinil-csoportokban a hidroxilcsoport(ok) nem kapcsolódhatlak) az - NM - csoporttal illetve nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz, előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fent megadott - vagy a hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észter formájában tartalmazó származékával vagy a vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (III) általános képletü vegyület 2,2-dimetil-dioxolán-4- il-származékával reagáltatjuk ; kívánt esetben az (I) általános képletü benzodiazepin-származék kapott, 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észterét vagy 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékát hidrolizáljuk ; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat - előnyösen 2-5 szénatomos alkánkarbonsav reakcióképes savszármazékával, különösen előnyösen savkloriddal vagy savanhidriddel történő kezeléssel - teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá vagy -csoportokká alakítjuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad vicinális hidroxilcsoportokat - előnyösen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
