191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 191 041 2 4. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az If) példa szerint 5 g (0,0127 mól) (S)-7-amino-6- bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2I ’ 1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] tetrahidrofurános oldatát 4,4 g (0,043 mól) 3-amino-l,2- propán-diol, 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilénkloriddal extraháljuk, a szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 95 : 5 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 175°C-on olvadó l[(S)-6- bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2- oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-iI]-3-(2,3-dihidroxipropil)-karbamidot kapunk; [a]“5 = +57,5° (c = 0,8%, dioxán). 5. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerint 2,8 g (0,0072 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 2,4 ml 4-amino-ciklohexanol 10 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal és etil-acetáttal eluáljuk, majd metilén-kloridból átkristályosítjuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3- (4-hídroxi-ciklohexil)-karbamid 226-227 °C-on olvad; [a]£ = +22,63° (c = 0,8%, metanol). 6. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az 10 példa szerinti eljárással 15 g (0,038 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 4,02 g (0,038 mól) 2-amino-2- metil-l,3-propán-diollal elegyítjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 190 °C-on olvadó (bomlás) l-[(S)-6-bróm-5-(oklór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4- benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil]karbamidot kapunk; [a]°5 = +25,2° (c = 0,8%, metanol). 7. példa Az lg) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 4-hidroxi-piperidin helyett 3-hidroxi-piperidint alkalmazunk. A kapott N-[(S)-[6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-hidroxi-piperidin-karboxamid 140 °C-on olvad (bomlás) ; [a]°5 = + 30,8 * (c = 1 %, metilén-klorid). 8. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerinti eljárással, 10 g (0,0254 mól) (S)-7-amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-díhidro-1,3-dimetil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 16 g D-glükóz-amin-hidroklorid és 7,3 g kálium-karbonát 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofurán és metil-klorid elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 2-{3(S)-6-bróm-5-(o-klórfenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-karbamido}-2-dezoxi-D-glükóz diasztereomer-keverék 185°C-on bomlás közben olvad; [a]°5 = +45° (c = 0,8%, metanol). 9. példa (S)-[6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát [az lf) példa szerinti eljárással 4 g (0,01 mól) (S)-7- amino-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-1,3- dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból állítjuk elő] acetonos oldatát 3,8 g (0,04 mól) 3-amino-l,2- propán-diol, 10 ml víz és 50 ml aceton oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3- [(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-metil]-karbamid 135 °C-on olvad (bomlás); [a]°5 = + 7,6° (c = 0,8%, metanol). 10. példa 5 g l-[(S)-6-bróm-5-(o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dímetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3- [l,l-bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamid piridines oldatát 4 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Petroléteres át-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
