191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
] 191 041 2 Találmányunk benzodiazepin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű benzodiazepin-származékok - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése metilcsoport; R3 és R4 jelentése halogénatom ; R5 jelentése 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkil-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport; glükóz-amino-, galaktóz-amino-, mannóz-amino-csoport; egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-pirrolidinil- vagy 1-piperidinil-csoport -valamint e vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei és vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékai előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságaik révén a gyógyászatban betegségek megelőzésére illetve kezelésére szolgáló készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A leírásban használt „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1-4 szénatomos szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-csoport stb.). A „2-4 hidroxilcsoporttal helyette. sitett 3-6 szénatomos alkil-amino-csoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, — NH— csoporton keresztül kapcsolódó, 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített szénhidrogén-csoportokra vonatkozik, amelyeken a hidroxilcsoportok az —NH— csoporthoz viszonyítva a-helyzetben nem helyezkedhetnek el. E csoportok előnyösen két vagy három hidroxil-helyettesítőt hordozhatnak [pl. 1,1- bisz(hidroxi-metil)-etil-amino-, 2-hidroxi-1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil-amino-,. 2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etil-amino-, 2,3-dihidroxi-propil-amino-csoport stb.]. Az „egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport” kifejezésen telített, ciklikus, —NH—csoporton keresztül kapcsolódó, egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők, amelyekben a hidroxilcsoport(ok) az—NH— csoporthoz viszonyított a-helyzetben nem kapcsolódhat(nak). E csoport pl. 4-hidroxi-ciklohexil-aminocsoport lehet. A mono- vagy dihidroxi-1-pirrolidinil- vagy mono- vagy dihidroxi-1-piperidinil-csoportokban levő hidroxilcsoport(ok) sem helyezkedhet(nek) el a nitrogénatomhoz viszonyított a-helyzetben. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az (I) általános képletű vegyületek 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észterei pl. acetátok, propionátok stb. lehetnek. Az R5 csoportban vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-származékaik alakjában is jelen lehetnek. A fenti észterek és éterek részben maguk is farmakológiai hatással rendelkeznek vagy farmakológiailag hatásos vegyületek biológiai prekurzorai. A fenti módon átalakított R5 pl. egy alábbi csoportot képviselhet: 2-(acetil-oxi)-1 -[(acetil-oxi)-metil]-1 -metil-etil-amino-, 2-(acetil-oxi)-1 -(hidroxi-metil)-1 -metil-etil-amino-, (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil-amino-, 4-acetiloxi-l-piperidinil-csoport stb. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó származékok. Előnyösek az R3 helyén klóratomot, illetve R4 helyén brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös képviselői az R5 helyén 2-4 hidroxilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkilamino-csoportot tartalmazó származékok. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint l-[(S/-6- bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3-dimetil-2- oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[ 1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamidot állítunk elő. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok : 1 -[(S-/6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2- hidroxi-1, l-bisz(hidroxi-metil)-etil]-karbamid ; l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-[2- hidroxi-1 -(hidroxi-metil)-etil]-karbamid ; l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2,3- dihidroxi-propilj-karbamid ; l-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-3-(4- hidroxi-ciklohexilj-karbamid ; N-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-4-hidroxi-1 -piperidin-karboxamid ; N-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-1,3- dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-hidroxi -1 -piperidin-karboxamid ; és 2-{3-[(S/-6-bróm-5-/o-klór-fenil)-2,3-dihidro-l,3- dimetil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il]-karbam ido}-2-dezoxi-D-glükóz. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat, 2-5 szénatomos alkánkarbonsavakkal képezett észtereiket és 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentésé a fent megadott - foszgénnel reagáltatunk, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése a fent megadott - vagy a hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észter formájában tartalmazó származékával vagy a vicinális hidroxilcsoportokat tartalmazó (III) általános képletű vegyidet 2,2-dimetil-dioxalán-4-il-származékával reagáltatunk ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
