191041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 191 041 2 kívánt esetben az (I) általános képletü benzodiazepin-származék kapott, 2-5 szénatomos alkánkarbonsawal képezett észterét vagy 2,2-dimetil-dioxalán-4-il-származékát hidrolizáljuk; és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad hidroxilcsoportot vagy hidroxilcsoportokat - előnyösen 2-5 szénatomos alkánkarbonsav reakcióképes savszármazékával, különösen előnyösen savkloriddal vagy savanhidriddel történő kezeléssel - teljesen vagy részben 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttá vagy -csoportokká alakítjuk ; és/ vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületben a szabad vicinális hidroxilcsoportokat - előnyösen acetonnal történő reagáltatással - 2,2- dimetil-dioxalán-4-il-csoporttá alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárást célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletü kiindulási anyagot röviddel vagy közvetlenül a (III) általános képletü amino-vegyülettel vagy 2-5 szénatomos alkánkarbonsavval képezett észterével és/vagy 2,2-dimetil-dioxalán-4-il-származékával való reagáltatás előtt az alábbiakban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő a megfelelő (IV) általános képletü benzodiazepin-származékból és a keletkező (II) általános képletü vegyületet nyerstermék alakjában alakítjuk tovább. A (II) általános képletü benzodiazepin-származéknak az alábbiakban felsorolásra kerülő inert szerves oldószerek egyikével képezett oldatához adjuk a (III) általános képletü amino-vegyületet vagy fentiek szerint könnyen hidrolizálható észterét és/ vagy éterét. Az amino-vegyületet oldata alakjában vagy oldószer nélkül alkalmazhatjuk. Az adagolást fordított sorrendben is elvégezhetjük oly módon, hogy a (II) általános képletü benzodiazepin-származék oldatát adjuk a (III) általános képletü amino-vegyülethez, illetve célszerűen annak oldatához. A (II) általános képletü vegyületek feloldására pl. alábbi oldószert alkalmazhatunk: halogénezett szénhidrogének (pl. 1,2-diklór-etán, metilén-klorid, kloroform, o-diklór-benzol stb.); éterek (pl. tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán, dietilén-glikoldimetiléter stb.); aceton stb. A (III) általános képletű amint vagy fentiek szerinti könnyen hidrolizálható észterét és/vagy éterét egy fent említett oldószerben vagy ezek egymással vagy vízzel képezett elegyében vagy vízben oldhatjuk. A (II) általános képletü vegyület és a (III) általános képletü amino-vegyület vagy fentiek szerinti könnyen hidrolizálható észtere és/vagy étere reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon hajthatjuk végre. Egy kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetjük alá: Egy (I) általános képletü benzodiazepin-származék 2-5 szénatomos alkánkarbonsavval képezett észterét és/vagy 2,2-dimetil-dioxolán-4-il-származékát hidrolizáljuk. Az észterek hidrolízisét előnyösen enyhén lúgos körülmények között vagy egy észteráz enzim segítségével enzimatikus úton végezhetjük el. Az étereket előnyösen enyhén savas körülmények között hidrolizálhatjuk. A fenti módszerek önmagukban ismertek. A hidrolízis elvégzésére csak olyan módszereket alkalmazhatunk, amelyek a molekula egyéb szerkezeti részeit nem károsítják. Egy további átalakítási eljárás során a szabad hidroxilcsoportokat a fenti észter- és/vagy étercsoporttá alakíthatunk. A fenti észtereket és/vagy étereket a szakember által jól ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Az észtereket pl. a megfelelő hidroxil-vegyület és a megfelelő karbonsav-klorid, karbonsavanhidrid vagy más reakcióképes savszármazék reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót inert szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietil-étert stb.), acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. alkalmazhatunk. A fenti étereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, két vicinális hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxil-vegyületet sav jelenlétében acetonnal hozzuk reakcióba. A (II) általános képletü vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletü benzodiazepin-származékok (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) és foszgén reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy előzetesen elkészítjük a foszgénnek az alkalmazott reakciókörülmények között inert szerves oldószerrel képezett oldatát és ehhez adjuk hűtés közben a (IV) általános képletü benzodiazepinszármazék oldatát, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és a kapott oldatot tercier szerves amino-vegyülettel (pl. trietil-aminnal) meglúgosítjuk vagy legalábbis semlegesítjük. A (II) általános képletü benzodiazepin-származékot tartalmazó oldatot a nedvesség kizárása mellett és hidegen több órán át tárolhatjuk. Az oldat bepárlásakor nyers (II) általános képletü vegyülethez jutunk, amelyet a nedvesség kizárása mellett és hidegen több napon át tárolhatunk. A (II) általános képletü benzodiazepin-származékot célszerűen nem tisztítjuk, hanem nyerstermék alakjában használjuk fel a további átalakításhoz. A (IV) általános képletü vegyületek ismert vegyület-csa Iádhoz tartoznak és több képviselőjüket az irodalomban ténylegesen leirták. A (IV) általános képletü vegyületek ténylegesen le nem írt képviselők a szakember által jólismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (IV) általános képletü vegyületek előállításának további részleteit a példákban ismertetjük. Az (I) általános képletü benzodiazepin-származékok a koleszterin intesztinális felszívódását gátolják. A koleszterin intesztinális felszívódását gátló hatást az alábbi állat-kísérletekkel igazoljuk: A teszt-vegyületet 6-6 normál nőstény albinapatkányból (testsúly kb. 70 g) álló csoport állatainak gyomorszondán keresztül adjuk be. Az állatok közvetlenül ezután gyomorszonda segítségével radioaktív koleszterint tartalmazó tápoldatot kapnak. Ezután az ürüléket három napon át összegyűjtjük, fagyasztva-szárítjuk, elporítjuk és egy aliquot részt az ürülék radioaktivitásának meghatározása céljából elégetünk. A kezeletlen kontroll állatok a táplá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
