191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 oxo-etoxi]-iminoj-ecetsav helyett /Z/-/2-amino4-tiazolil/-Of- [/2-oxo-2-benziloxi-etoxi/-irnino]-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 170°C (bontlás). 72. példa [3S/Z/]-3- [( a-[/2-antino-2-oxo-etoxi/-imino] -/2- amino4-tiazolü/-acetilj -amino]-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 28. példában leírt eljárást követve, de a /Z/-/2- amino4-tiazolil/-a- { [2-/difenil-emtoxi/-l ,1 -dinietil-2- oxo-etoxij-iminoj -ecetsav helyett |Z/-/2-amino4-tiazolil/-a- [/2-amino-2-oxo-etoxi/-imino]-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 205-210°C (bomlás). 73. példa [3S/Z/J-3- [f-/2-amino4-tiazolil/-a-/hidroxi-imino/acetil}-amino].-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,6 g 90%-os hidroxi-benztriazol 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát egy órán át kevertetjük 10 g 4 A-ös melkulaszitával, szűrjük, és a szürletet hozzáadjuk 0,004 mól /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutíl-ammónium/-só (lásd 6.A példa) dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyhez 0,89 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-Of-/hidroxi-imino/-ecetsavai adunk, majd 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát kevertetjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és szűrjük. A cím szerinti vegyület kálium -perfluor-butánszulfonát oldatának hozzáadására kiválik. HP—20 gyantán végzett kromatografálás 0,44 g terméket eredményez, amelynek olvadáspontja 240S C. 74. példa 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l -azetidinszulfonsav/-tetrabutil-ammónium/-só. 143 mg /±/-3-metoxi-3- [/benzíloxi-karbonil/-amino]-2-oxo-1-azé ti dinszulfonsav-/tetiabutil-ammónium/ -sót (lásd 49. példa) feloldunk 15 ml vízmentes metanolban. Hozzáadunk 12 mg (0,1 ekvivalens) nátriumtetraborát-dekahidrátot majd 72 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort. Az elegyet egy atmoszféra nyomáson 15 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 114 mg cim szerinti vegyületet kapunk. B/ 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só. 102 mg 3-metoxi-3-amino-2-oxo -1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 10 ml vízmentes acetonitrilben. Hozzáadunk 56,5 cd vízmentes piridint, és az oldatot —10°C-on élénken keverjük száraz nitrogéngáz alatt. Cseppenként hozzáadunk 4-4/il tienil-acetil-kloridot 1 mi vízmentes acetonitrilben. A reakció 15 perc alatt befejeződik, amit vékonyrétegkromatográfiásan kimutatható. Hozzáadunk 4,2 ml 0,5 mólos, 5,5 pH-jú kálium-foszfát puffert és 8,5 mg (0,1 ekvivalens) /tetrabutil-ammónium/-szulfátot, majd az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az cxtraktumotvízmentes nárium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 107 mg gumiszerű anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk diklór-metán/metanol elegyet használva eluálószerként, így 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 20 Cl 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, J 54 mg 3-metoxi-2-oxo-3- [/2-tienil-acetil/-amino] -1 -azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót oldunk 3 ml 30%-os vizes acetonban, átengedjük egy kálium-formájú Dowex 50W-X2 gyantával töltött oszlopon, és ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. Az összes eluátumot bepároljuk vákuumban, így 95 mg terméket kapunk, amelyet lioftlizálunk. így amorf port kapunk, amelynek olvadáspontja 120-135°C. Az analízis eredményei a Ci0HnN2O6S2K öszszegképletre : számított: C % 33,51, H % 3,09, N % 7,82, S % 17,89 mért: C % 33,46, H % 3,08,N % 7,92,S % 17,64. 75. példa [3S/Z/J-3- [ -/2-amino4-tiazoli]/-Oí-[/karboxi-metoxi/-imino]-acetil -amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsavkáliumsó. 0,1 g [3S/Z/]-3-{[ a-/2-amino4-tíazolil/-[/2-oxo-2- benziloxi-etoxi/-imino]-acetil} -amino]-2-oxo-1 -azetídinszulfonsav-káliumsót (lásd 71. példa) feloldunk 5 ml etanol és 5 ml víz elegyében, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük 0,2 g 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort 2 óra múlva kiszűrjük, és a visszamaradó oldatot fagyasztva szárítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 235X (bomlás). 76. példa 3- {[/S/-/ureido-2-tienil-acetil/-amino} -3-metoxi-2- oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó, A izomer, 277 mg 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium|só (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) 15 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához —20°C-on 71 jul (0,888 mmól) piridint és 166 mg /D/-2-amíno4-/2-tienil/-5-/4H/-oxazolon-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük, és második részletben még 71 ul piridint és 166 mg oxazolin-származékot adunk hozzá. További 10 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot víz/aceton elegyben oldjuk, és átengedjük 20 ml kálium-formájú AG 50W—X2 (200—400 mesh) ioncserélő gyantával töltött oszlopon. A 2-3. frakciókból a víz eltávolítása után 248 mg diasztereomer elegyet kapunk. A terméket tisztítjuk, és a diasztereomereket 130 ml Diaion Ag HP—20-on vízzel eluálva választjuk szét Az A izomer a 23-28. frakciókban eluálódik (30 mg) a B izomer a 35-45. frakciókban (30 mg) (8 ml-es frakciók). A közbülső frakciókat (10 mg) egyesítjük a többi elválasztásból származó frakciókkal, és összesen 35 mg A izomert és 59 mg B izomert különítünk el. Az analízis eredményei a 158-165°C olvadáspontú A izomerre:)összegképlet:CiiHi3N407S2Kxl/2 HjO): számított : C % 31,05, H % 3,29, N % 13,18, mért:C% 30,95, H% 2,97, N% 12,98^ Az analízis eredményei a 160-170°C olvadáspontú (bomlás) B izomerre:/összegképlet: Ci 1H13N4O7 S2Kxl/2 H20): számított: C % 31,05, H = 3,29, N % 13,18, S% 15,05 mért C % 31,17, H % 3,09, N % 13,13, S % 15,09. 77. példa 3-metoxi-2-oxo-3- [/a-szulfo-fenil-acetil/-amino]-lazetidinszulfonsav-dikáliumsó. 366 mg nyers 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidin-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
