191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 szulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 74. A példa) és 38 mg borax 35 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához -10°C-on keverés közben nitrogéngáz alatt 0,53 ml vízmentes piridint adunk, majd az adagolás befejezése után 2 perccel hozzáadjuk 348 mg a-szulfo-fenil-acetil-klorid-monoéterát 8 írd vízmentes acetonitrillel készült oldatát. Az oldószert 20 perc keverés elteltével vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 35 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-foszfát puffer - ral elegyítjük. Hozzáadunk 383 mg /tetrabutil-ammónium/-hidrogén-szulfátot, és az elegyet háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A diklór-metánt nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 685 mg nyersterméket kapunk. A nyersterméket 115 mg másik kísérletből származó nyerstermékkel egyesítjük, és az egyesített anyagot Silicar CC—4 töltetű oszlopon tisztítjuk eluálószerként diklór-metánt és 2,4,6,8 és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket, a /tetrabutil-ammónium/-só fonnában lévő racé, diaszeteromerek körülbelül (6:1) arányú elegyét a káliumsóvá alakítjuk kálium-formájú Dowex 50W-X2 ioncserélő gyantán átengedve és eluálószerként 20% acetont tartalmazó vizet használva, A terméket liofilizálva 171 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 205—210°C (bomlás). Az analízis eredményei a CuH^NjO^SjKjX H20 összegképletre: számított : C % 29,51, H % 2,89, N % 5,74, S% 13,10 mért:C % 29,45, H % 2,74,N % 5,51, S % 12,82. 78. példa 3-[/a-karboxi-fenil-acetil/-amino]-3-metoxi-2-oxo-1 -azeti dinszulfonsav-dikáliumsó. 39 mg 3-[/l,3-dioxo-2-fenil-3-benziloxi-propil/-amino J-3 -metoxi-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-kál iumsót (lásd 51. példa) feloldunk 5 ml metanolban. Hozzáadunk 3,9 mg vízmentes kálium-karbonátot és 19 mg 10%-os palládiumos szenet, és az elegyet atmoszférikus nyomáson 20 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 34 mg üveges maradékot kapunk, amely liofilizálva 178—190°C olvadáspontú (bomlás) amorf porrá esik szét. Az analízis eredményei a Cl3Hi2O8N2S2Kx0,5 H20 összegképletre: számított: C % 35,20, H % 3,18, N % 6,32, S % 7,23 mért: C % 35,51, H % 2,96, N % 6,29, S % 6,92. 79. példa [3S/Z/]-3-{[-/2-amino4-tiazolil/-o- [2-/1,1-dimetiletoxi/-l-metiltio-2-oxo-etoxi]-imino] -acetilj-amino -2- oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. A 73. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2- amino-4-tiazoli]/-o:-/hidroxi-imino/-ecetsav helyett /Z//2-amino4-tiazolil/-a- [2-/1 ,l-dimetil-etoxi/-l-metiltio -2-oxo-etoxi]-imino -ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 130°C (bomlás). 80. példa /±/-3-butoxi-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-oxo- 1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 185 mg 2-OXO-3- [N-klór-N-/benziloxi-karbonil/amino]-l -azeti dinszulfonsav-/tetrabutil-ainmónium/só (lásd 49. A példa) 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatát lehűtjük —78°C-ra, és —78°C-on hozzáadunk 3,8 ml n-butanolos 0,73 n litium-n-butanolát oldatot. 15 perc múlva 0,5 mólos kálium-dihidrogén-foszfát puffert adunk hozzá, és a terméket 3x40 ml diklórmetánnal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 179 mg cím szerinti vegyületet kapunk a megfelelő /tetrabutil-ammónium/-sóként. 109 mg fenti /tetrabutil-ammónium/-só acetonnal készített oldatához 60 mg kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk acetonban oldva. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és etil-acetátot adunk hozzá. A termék kristályosodik, és szűrés és szárítás után 66 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186,5—187,5°C (bomlás). 81. példa [3 ± /E/]-3-metoxi-3-{[a-/metoxi-imino/- [2-/benziloxi-karbonil/-amino]4-tiazolil] -acetilj-amino -2-oxo- 1-azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,175 mmól 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só- (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) és 0,0175 mmól nátrium-borát 2 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0°C-on 28 ul piridinnel és 0,175 mmól /E/-a-/metoxi-imino/-[2- /benziloxi-karbonil-amino/4-tiazolil]-acetil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 óra múlva diklór-metánnal hígítjuk, és vizet adunk hozzá. A szerves réteget vízzel, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g Mallinckrodt Silicar CC—4 szilikagélen tisztítjuk, így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk a megfelelő /tctrabutil-ammónium/-sóként. A 43 mg /tetrabutil-ammónium/-sót feloldjuk 0,5 ml acetonban, és hozzáadunk 20 mg kálium-perfluorbutánszulfonátot 0,5 ml acetonban. 3 ml dietil-éter hozzáadása után a sziláid anyagot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk, így 28 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 144—146°C-on olvad (bomlás). 82. példa (3±/Z/)-3-metoxi-3-(a-/metoxi-imino/-(2-/benziloxikarbonil-amino/4-tiazolil)-acetil-amino}-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 81. példa szerinti eljárást követve, de /E/-a-/metoxi-imino/-(2-/benziloxi-karbonil-amino/4-tiazolil)acetil-klorid helyett /Z/-a-/metoxi-imino/-(2-/benziloxi-karbonil-amino/-4-tiazoliJ)-acetil-kloridot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 168-172°C (bomlás). 83. példa 3-(/R/- (a-(/4-etil-23-dioxo-l-piperazinil/-karbonilam ino)-feml-ace til) -amino)-3-metoxi-2 -oxo-1 -azetidinszlfonsav-káliumsó. 0,69 mmól 3-amino-3-metoxi-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 46. példa, II. módszer, A rész) 30 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához —20°C-on nitrogéngáz alatt keverés közben hozzáadunk 242 jul vízmentes piridint majd 352 mg /R/-a-(/4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil/-karbonilamino)-fenil-acetil-klorid 4 ml acetonitrillel készült oldatát. 1 óra múlva 84 jul piridint adunk hozzá, majd ezt követően további 117 mg fenti sav-kloridot 1 ml acetonitrilben. A reakcióelegyet 20 percig ke vertetjük hígítjuk 24 ml 0,5 mólos 5,5 pH-jú kálium-dihidrogén -foszfát puffernd, és vákuumban bepárolva eltávolítjuk az acetonitrilt. A visszamaradó vizes részt háromszor extraháljuk diklór-metánnal, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 546 mg maradékot kapunk. A maradékot szilikagél oszlopon átengedve, és diklór-metánnal, majd 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
