191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 hidroxi-benztriazollal és 0,6 g R-o-hidroxi-feníl-ecetsawal. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonban oldjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az anyalűgot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. így 1,3 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket HP-20-on víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 145- 150°C olvadáspontú (bomlás) tiszított terméket kapunk. 64. példa [ 3S/Sx/]-3-[/a-hidroxi-fenil-acetil/amino ]-2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó. A 63. példa szerinti eljárást követve, de az /R/-ahidroxi-fenil-ecetsav helyett /S/-«-hidroxi-fenil-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 195—197°C. 65. példa [3S/±/j-2-oxo-3- [/a-szulfo-fenil-acetil/-amino]-I- azetidínszulfonsav-káliumsó. 2.25 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/letrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes bisz/2-metoxi-etil/-éterreI készített oldatához 0°C-on 2,4 g trietil-amint és 0,3 g /dimetil-amino/-piridint adunk. Utánahozzácsepegtetjük 1,8 g /R/-«-szulfo-fenil-acetil-klorid 20 ml bisz/2-metoxi-etiI/-éterrel készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át 0°C-on tartjuk, majd az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot acetonban oldjuk. Az oldatlan csapadékot kiszűrjük, és az anyalúgot egy ekvivalensnyi mennyiségű káJium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük. Dietil-éter hozzáadása után a címvegyület kiválik, és kiszűrjük. így 1,4 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja víz/aceton elegyből végzett átkristályosítás után 240-245°C (bomlás). 66. példa [3S/Z/J-3-/ /2-amino4-tiazolil/-[/dietoxi-foszfonil/metoxi-iminoj-acetil-amíno} -2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 2.25 g /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/só (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamidda! készült oldatát 1,87 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[/dietoxi-foszfinil/-metoxiiminoj-ccetsawal, 0,75 g hidroxi-benztriazollal és 2,29 g diciklohexil-karbodiimiddel kevertetjük 12 órán át. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluorbutánszulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. Dietiléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és kiszűrjük. Így 2,77 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket HP-20 osáopon kromatografáljuk víz/aceton (9:1) eleggyel eluálva, így 155-160°C olvadáspontú (bomlás) cím szerinti vegyületet kapunk. 67. példa [3S/Z/]-3- [a-/2-amino-4-tiazolil/-{[2-/l,l-dimetiletoxi/-2-oxo-l-fenil-etoxi]--amino } -acetil-amino]-2- oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. 2.25 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa/ 60 ml dimetilformamidban szobahő mérsékleten 2,4 g /Z/-/2-amino-4-tiazolil/-a-[2-/l ,l-dimetil-etoxi/-2-oxo-l-fenil-etoxiiminoj-ecetsawal, 1 g hidroxi-benztriazollal és 1,2 g diciklo-hexil-karbodiimiddel kevertetünk 12 ÓTán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml acetonban oldjuk. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az anyalúghoz egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonátot adunk. Dietil-éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kikristályosodik, és kiszűrjük. A vegyület tisztítását HP -20-on oszlopkromatográfiás úton végezzük eluálószerként víz/aceton (73) elegyet használva, így 1 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja >250°C (bomlás). 68. példa [3S/Z/J-3- £/2-amino4-tiazolil/-a-[/lH-tetrazol-5-ilmetoxi/-imino]-acetil-aminqi -2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó. 1,9 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa) 60 ml dimetil -formamidban 1,4 g /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[/lH-tetrazol-5-il-metoxi/-imino]-ecetsawal, 0,7 g hidroxibenztriazollal és 1,4 g diciklohexil-karbodiimiddal kevertetünk 24 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, utána a maradékot acetonban oldjuk, és a kivált diciklohexil-karbodiimidet kiszűrjük. Az anyalúgot ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonát 10 ml acetonnal készült oldatával elegyítjük A cím szerinti vegyület 200 ml dietil-éter hozzáadására kiválik. A tisztítás HP—20-on végzett oszlopkromatografálással történik eluálószerként vizet használva, így 1,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 250°C (bomlás). 69. példa [3S/Z/]-3-í [-/2-amino4-tiazolil/-a-/benziloxi-imino/ acetil]-amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 1,5 g /S/-3-amino-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 6.A példa), 1,23 g /Z/-/2- amino4-tiazolil/-a-/benziloxi-imino/-ecetsavat, 0,57 g hidroxi-benztriazolt és 1,14 g diciklohexil-karbodiimidet 60 ml dimetil-formamidban 24 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-perfluor-butánszulfonáttal elegyítjük 10 ml acetonban. A cím szerinti vegyület 200 ml dietil-éter hozzáadása után kiválik. Kiszűrjük, és HP—20-on végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk víz/aceton (9:1) elegyet használva eluálószerként. 1^ 1 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 200 C (bomlás). 70. példa [3S/Z/J-3-[; a-/2-anűno4-tiazolil/-[/karboxi-metoxi/ -iminoj-acetilj -aminoJ-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-kálíumsó (1:1). 1,3 g [3S/Z/]-3-{a-/2-amino4-tiazoIil/-l [-2-/difenilmetoxi/-2-oxo-etoxi]-imino -acetil-amino]-2-oxo-1 - azetidinszulfonsav-káliumsót (1:1) (lásd 30. példa) 5 ml anizollal elegyítünk. Hozzáadunk —15°C hőmérsékleten 25 ml triíluor-ecetsavat, és az elegyet 10 percig keverjük. Lassan hozzáadunk —10°C-on 100 ml dietil-étert, és ezt követően 50 ml petrolétert. A csapadékot hűtés közben 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t 5,0-re állítjuk híg kálium-hidroxid oldattal. A terméket HP—20 oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 230-235°C (bomlás). 71. példa [3S/Z/J-3- [{ -/2-amino4-tiazolil/-a-[/-2-oxo-benziloxi-etoxi/-imino]-acetil] -amino]-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. A 28. példa szerinti eljárást követve, de a /Z/-/2- amino4-tiazolil/-a-{[-2-/difenil-metoxi/-l,l-dimetiI-2-91.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
