191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 mamiddal készült oldatát 0,7 g hidroxi-benztriazollal és ] ,13 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük. A reakcióelegyet körülbelül 16 órát ke vertetjük szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 30 ml acetonban oldjuk, szűrjük, és 20 ml 10%-os acetonos kálium-perfluor-bután-szulfonát oldatta] elegyítjük. Petroléter hozzáadása után a cím szerinti vegyület kiválik, és éterrel elegyítve szűrjük, így 3,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 190°C (bomlás). 29. példa [ 3S/Z/ ]-3 - {/ 2 -amino-4 -tiazolil/-<*-[ /1 -karboxi-1,1 -di - metil-etoxi/-imino] -acetil-aminoj -2-oxo-l -azetidinszlfonsav-dikáhumsó. 2 g [3S/Z/]-3-[/2-amino4-tiazoli1/-a\J2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino} -acetil-amino]-2- oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsót (lásd 28. példa) szuszpendálunk 5 ml anizolban, és —10°C-on hozzáadunk 25 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 10 percig —10°C-on keverjük. Utána lassan hozzáadunk -10 C-on 100 ml dietil-étert, majd ezt követően 50 ml petrolétert. A csapadékot kiszűrjük, így 1,6 g trifluorecetsavas sót" kapunk. Ezt 0°C-on felszuszpendáljuk 20 ml vízben, a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 5,5- re állítjuk, és HP-20 oszlopon tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet vízzel eluáljuk, olvadáspontja 225°C (bomlás). 30. példa [3S/Z/J-3- ^/2-amino4-tiazolil/-«- [2-/difenil-metoxi/-2-oxo-etoxi-imino] -acetl-amino}-2-oxo-l -azetidinszul fonsav-káliumsó. A 28. példában leírt eljárást követve, de /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[2-/difeni]-emtoxi/- 1,1 -dimetü-2-oxoetoxi-iminoj-ecetsav helyett /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a[2-/difenil-metoxi/-2-oxo-etoxi-imino]-ecetsavat használva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 180°C (bomlás). 31. példa [3S/±/]-3-[/a-azido-fenil-acetil/-amino]-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 1. módszer A/ /±S/-«-azido-N- /2-oxo-3-azetidinil/-fenil-acetamid. 2,15 g /S/-3-amino-2-azetidinont (lásd 5.A példa) és 2,1 g nátrium-hidrogén-karbonátot oldunk 50 ml aceton/víz (2:1) elegyben. Feloldunk 5 g /±/-a-azidofenil-acetil-kloridot 10 ml acetonban, és cseppenként hozzáadjuk az előbbi oldathoz, miközben a hőmérsékletet 0—5°C-on és a pH-t nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8-on tartjuk. A reakcióelegyet 1 órát kevertetjük, utána az acetont eldesztilláljuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 8-ra állítjuk, és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist bepároljuk, így 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként, amely dietil-éterrel való eldörzsölés után kristályosodik. Diklór-metán/dietil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 97—100°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. B/ [3S/±/]-3- [/a-azido-fenil-acetil/-amino] -2-oxo-lazetidinszulfonsav-káliumsó. 2,45 g fenti azetidinon és 3 g monoszilil-trifluoracctamid 20 ml acetonitrillel készített oldatát 1 órán át 40°C-on tartjuk. Utána lehűtjük az oldatot 0°C-ra, 1,88 g trimctil-szilil-klór-szulfonáttal elegyítjük, és 5 órán át kevertetjük argongáz alatt. Végül 6,12 ml nbutanolos 2 n kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk hozzá, és további 45 percig keverjük. Az oldatot 300 ml dietil-éterbe öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt csapdák 1,2 g-ján 5,5 pH-jű foszfátpufferral készült oldatát 100 ml HP-20-on kromatografáljuk. Az eluálást a következőkkel végezzük: 1./ 20 ml puffer, 2./ 200 ml víz, 3.1 200 ml vízaceton (9:1) elegy, 4.1 200 ml vízaceton (3:1) elegy. Az eluálást vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon (Rydon teszt szilikagélen). 25 ml-es frakciókat szedünk, és a 15. és 16. frakciókból 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyag másodszori oszlopkromatografálásával 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148°C (bomlás). II. módszer 2,03 g/S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (6. A példa) és 0,9 g j±t-a-azido-fenil-ecetsavat feloldunk 30 ml acetonitrilben, és hozzáadjuk 1,03 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét 1 órán át 0°C-on tartjuk, majd 10 órán át szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadék kiszűrése után az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és 1,70 g kálium-perfluor-bután-szulfonát acetonos oldatával elegyítjük. A cím szerinti vegyület 10 ml dietil-éter hozzáadására kikristályosodik, olvadáspontja 149°C (bomlás). III. módszer 2,5 g a-azido-fenü-acetil-kloridot adunk 4,06 g 3- amino-2-oxo-l -azetidinszulfonsav -/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 5 g propilén-oxid 30 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órát keverjük, utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és az olajos maradékot egy ekvivalensnyi mennyiségű kálium-períluor-butánszulfonáttal elegyítjük acetonban. Dietil-éter hozzáadására a cím szerinti vegyület kikristályosodik, és kiszűrjük. Olvadáspontja 148-149°C (bomlás). 32. példa [3S/D/]-3-£a-[/4-metoxi-benziloxi/-karbonil-amino] -fenil-acetil-amino)-2-oxo-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 2,03 g 3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav- /tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 1,58 g D-cr[/4-metoxi-benziloxi/-karbonil-amino]-fenil-ecetsav 50 ml acetonitrillel készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,03 g diciklohexü-karbodiimid 10 ml acetonitrillel készített oldatát. A hőmérsékletet 1 órán át 5 C-on és 6 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett diciklohexil-karbamid elválasztása és az oldószer eldesztillálása után a cím szerinti vegyületet kapjuk olajos maradékként. Ezt az olajat acetonban kálium-perfluor-butánszulfonáttal reagáltatva dietiléter hozzáadása után 2,4 g terméket kapunk, amelynek olvadáspont 108—11DC (bomlás). 33-37. példa A 32. példa szerinti eljárást követve, de /D/-ot-(/4- metoxi-benziloxi/-karbonil-amino]-fenil-ecetsav helyett a következő táblázat I oszlopában feltüntetett vegyületet használva a II oszlopban feltüntetett vegyületet kapjuk. 191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
