191029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-származékok előállítására
1 2 számított : C % 24,38, H % 2,87, N % 11,37, K % 15,9 mírt : C % 26,06, H % 3,14, N % 9,96, K % 18,04. II. módszer: 2,0 g /S/-2-oxo-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-lazetidinszulfonsav-piridiniunisó (lásd 2. példa) 25 ml vízzel készült oldatát 500 mg 10%-os palládiumos csontszénnel hidrogénezzük. Az oldatot 2 óra múlva szűrjük, lehűtjük 0 C-ra,és40 ml acetont adunk hozzá. Az oldat pH-ját 5,2—5,8 között tartva egyidejűleg acetil-kloridot és hideg 10%-os kálium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk a reakcióelegyhez. Az oldat pH-ját acetil-kloriddal 4,2-re állítjuk, és az oldatot rotációs bepárlón acetonmentesre desztilláljuk. Kromatografáljuk egy 300 ml-es HP—20 AG oszlopon (vízzel eluálunk, 25 ml-es frakciókat szedünk), így a 13. és 14. frakciókból 900 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely kevés kálium-acetáttal szennyezett. Újra kromatografáljuk HP—20 AG-n, így analitikai mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 2Ó5-210°C. Az analízis eredményei a CsH7N2OsSK összegképletre \ számított: C % 24,38, H % 2,86, N % 11,38, S % 13,02, K% 15,88 mért: C % 24,23, H % 2,81, N % 11,25, S % 12,86, K% 15,74. 24. példa /S/-2-oxo-3-[/fenoxi-acetil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-káliumsó. 1,5 g /S/-3-amjno-2-oxo-1-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammóniumsó (lásd 6.A példa) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 0°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 2 ml propilén-oxidot, és keverés közben belecsepegtetünk 1 g (fenoxi-acetil/-kloridot. A reakció 1 óra alatt befejeződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot ekvivalens mennyiségű kálium-perfíuor-bután-szulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. Dietil-éter hozzáadására 1 g cím szerinti vegyület krisályosodik ki, ezt kiszűrjük, és megszárítjuk. Forró vízből végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 176-180°C. 25. példa [3S/RX/] -3-{a-f} 3-[/2-furil-metilén/-amino] -2-oxo- 1-imidazolidinil} -karbonil-aminoj-fenil-acetil-aminq}-2-oxo-1-azé tidinszulfonsav-káliumsó. 3 g /S/-2-oxo-3-[/benziIoxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-/tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) hidrogénezünk 100 ml dimetil-formamidban 1,5 g palládiumos csontszénnel. A katalizátort 1,5 óra múlva kiszűrjük, és hozzáadunk 1,8 g diciklohexil-karbodiimidet, 2 g /R/-a |£3-[/-2-furií-rnetilén/-amino]-2-oxo-l -imidazolidinil3 -karbonil-aminoj-fenilece(savat és 0,9 g hidroxi-benztriazolt. A reakcióelegyei 3 óra múlva szárazra pároljuk, feloldjuk 50 ml vízmentes acetonban, és a kivált karbamid-származékot szűréssel eltávolítjuk. Ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonátot adunk hozzá 20 ml acetonban, és a cím szerinti vegyület kiválik. A kristályosodás 200 ml dietil-éter hozzáadására teljesen végbemegy. Szűrés után a cím szerinti vegyületet vízből átkristályosítva 2 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 220—225°C (bomlás). 26. példa [3S/RX/] -2-oxo-3-{a j/2-oxo-l-imidazolidinil/-kar7 bonil-amino J-fcnil-acetil-ainino} -1-azetidinszulfonsavkáliumsó. 3 g /S/-2-oxo-3|/bcnziIoxi-karbonil/-amino]-l-azetidinszulfonsav-tetrabutil-ammónium/-sót (lásd 4. példa) hidrogénezünk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban 1,5 g palládiumos csontszénnel, a katalizátort 30 perc múlva kiszűrjük. Hozzáadunk 1,8 g /R/-a-[/2- oxo-1-imidazolidinil/-karbonil-amino]-fenil-ecetsavat, 1,3 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,9 g hidroxibenztriazolt, és az oldatot 2,5 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml acetonban. A kivált karbamid-szirmazékot kiszűrjük, és az anyalúgot ekvivalens mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal elegyítjük 20 ml acetonban. A cím szerinti vegyület kikristályosodik, és 200 ml dietil-éter hozzáadása után kiszűrjük. így 1,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja víz/aceton elegy bői végzett átkristályosítás után 210—215°C [3S/Z/]-3-[a-fmetoxi-imino/-fenil-acetil-amíno]-2- oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. A/ [3S/Z/]-3-fa-/metoxi-imino/-fenil-acetil-amino]-2- azetidinon. 3,58 g /Z/-a-/metoxi-imino/-fenil-ecetsavat oldunk diklór-metánban, lehűtjük 5°C-ra,és4,53 g diciklohexil-karbodiimid 50 ml diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 5°C-on, és hozzáadjuk 1,72 g 3-amino-2-azetidinon (lásd 5.A példa) 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 5°C-on és utána 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, utána a szűrletet bepároljuk, így 6,6 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot 750 g szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk eluálószerként diklór-metán/etil-acetát (7:3) elegyet használva, így 2,9 g terméket kapunk. B/ [3S/Z/]-3-[tt-/metoxi-imino/-fenil-acetil-amino]-2- oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó. 0,5 ml piridint oldunk 5 ml vízmentes diklór-metánban, lehűtjük -30°C-ra, és hozzáadjuk 0,93 ml /trimetil-szilil/-klór-szulfonát 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk, és szobahőmérsékleten 1,23 g fenti azetidinon 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten két órát kevertetjük, utána az oldatot szárazra pároljuk, így 2,1 g nyers [3S/Z/]-3-[a-/metoxi-imino/-fen il-acetil-aminoj-2-oxo-1-azé ti dinszulfonsav-piridiniumsót kapunk. A piridiniumsót (tetrabutil-ammónium/-hidrogénszulfáttal reagáltatva a megfelelő tetrabutil-ammóniumsót kapjuk, amelyet diklór-metánnal extrahálunk, és bepárlás után olajként visszamarad. A tetrabutil-ammóniumsót ekvimoláris mennyiségű kálium-perfluor-bután-szulfonáttal reagáltatjuk acetonban, majd bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel kezeljük, így 1,6 g cím szerinti káliumsót kapunk, amelyet HP—20-on kromatográfiásan tisztítunk. Az eluálást víz/aceton (90:10) eleggyel végezzük, és olyan terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 220 °C (bomlás). 28. példa [3S/Z/]-3-[/2-amino-4-tiazolil/-a- £[2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil-2oxo-etoxi] -iminoj -acetil-amino]-2- oxo-1-azetidinszulfonsav-káliumsó (1:1) 0,005 mól /S/-3-amino-2-oxo-1-azetidinszulfonsav/tetrabutil-ammónium/-só (lásd 6.A példa) és 0,006 mól /Z/-/2-amino4-tiazolil/-a-[2-/difenil-metoxi/-l ,1 - dimetil-2-oxo-etoxi-iminoJ-ecetsav 60 ml dimetil-for-191.029 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
